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压力加速癌症发展:Science子刊揭示癌细胞抗药新机制

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新鲜人 发表于 2017-11-22 03:38 | 显示全部楼层 |阅读模式

压力加速癌症发展:Science子刊揭示癌细胞抗药新机制





时间: 2017年11月20日 | 作者: admin | 来源: 得克萨斯大学

对于某些种类的肺癌,压力会饿导致癌细胞产生耐药性。

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在11月8号《科学-转化医学》发表的这篇研究里,德克萨斯大学MD Anderson 癌症中心的研究人员分别通过小鼠模型及非小细胞肺癌(NSCLC)细胞株,发现并证实了一种导致癌症患者对药物耐受的新型通路。

在美国,每年约有16万人被诊断为非小细胞肺癌,其中约1.5万人都出现了EGFR基因突变并发生了转移,这些患者适用于靶向EGFR抑制剂的药物治疗。该研究负责人John V. Heymach博士解释道,对于这些病人来说,EGFR抑制剂一开始效果显著,但一段时间以后他们就无法逃脱药物耐受的命运。在一些病例中,病人产生耐受性的原因与另一种叫做T790M的EGFR基因突变有关,但对于其他病例产生耐受性的原因医生们还是毫无头绪。

这篇研究的主要作者Heymach说:“通常大家都知道压力对癌症患者是不利的,但癌症的诊断和治疗过程往往会给他们带来很大的精神压力。我们的数据显示,应激激素可能会直接作用于肿瘤细胞,促使它们对药物产生耐受性。β受体阻滞剂是一种人体耐受良好且廉价的药物,用它来改善EGFR靶向治疗的治疗效果,这真的很激动人心,我们也应该在临床上进行下一步的研究。”

在研究患者如何对EGFR抑制剂产生耐受性的过程中,研究人员发现一种叫做IL-6的免疫信号通路蛋白与之相关,而这种蛋白是由应激激素激活的。因此,研究者们想到,探究应激激素信号是否成为另一种导致患者对EGFR靶向治疗产生耐受性的原因。

在培育的细胞株里,研究人员模拟了随着IL-6蛋白的增多,细胞对普通EGFR抑制剂产生耐受性的过程。像肾上腺素和去甲肾上腺素这样的应激激素可以通过与β2-肾上腺素受体的结合提高IL-6的水平,从而激活特定的信号通路,该研究的主要作者,高级研究员Monique B. Nilsson解释道。

“这就代表,你身体各处感知压力的受体也存在于肿瘤细胞上,而压力也可以‘激活’这些癌细胞。”Nilsson说道,“有趣的是,应激激素对IL-6的诱导在含有EGFR突变的非小细胞肺癌细胞里尤为显著,并且我们的数据显示,突变的EGFR与β2-肾上腺素受体的信号是具有协同性的。”

这一理论在小鼠身上也得到验证。在研究中,小鼠移植了EGFR突变肿瘤细胞,而慢性压力加速了肿瘤的增长。激活β2-肾上腺素受体也会促进对EGFR抑制剂的耐受,但是β受体阻滞剂或IL-6抑制剂可以扭转这一现象。

结合其他临床试验(如ZEST、BATTLE和LUX-Lung3)的数据,研究人员回溯分析了EGFR抑制剂对患者的影响。

在使用EGFR抑制剂治疗的患者里,治疗前血浆里IL-6含量偏高者的存活率更低。并且,使用了β受体阻滞剂的患者相比没有使用的患者,血浆里IL-6的含量更低。

对LUX-Lung3研究中的患者来说,相比于单独进行化疗,结合EGFR抑制剂的治疗将患者的无进展生存时间(即从接受治疗开始,到出现疾病发展或是患者死亡的这段时间)中位数从6.9个月延长至11.1个月。而在接受了β阻滞剂的患者中,EGFR抑制剂的效用更明显,无进展生存时间中位数达到了13.6个月。相比只有2.5个月的纯化疗组,肿瘤发展的可能性降低了75%。

尽管试验结果喜人,研究人员也承认,该实验受到了回溯临床数据分析的掣肘。虽然这些结果与小鼠模型及非小细胞肺癌病株的结果一致,但未来仍需要进行随机化试验来提供更可靠的证据,从而改善治疗标准。

“如果β受体阻滞剂确实能减缓甚至阻止对EGFR抑制剂的耐受,那那些患者或许每天只需花几分钱,就能获得抗耐受的口服药,这将让病人和整个领域收益。”Heymach说。这些研究者希望能在未来几年内,用β受体阻滞剂治疗携带EGFR突变的非小细胞肺癌患者。

翻译 张清越

编辑 吴非  王妍琳

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