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给那么多钱 研究跟不上:制药业都不想治痴呆症了

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疯疯颠颠 发表于 2018-6-8 10:51 | 只看该作者 回帖奖励 |倒序浏览 |阅读模式

给那么多钱 研究跟不上:制药业都不想治痴呆症了





  2018-06-08 00:03:08 来源: 网易科学人

  《国家阿尔茨海默病计划法案》将目标定在2025年,科学家只有7年的时间,7年其实就是一眨眼的事儿。随着全球人口继续老龄化,被诊断患上阿尔茨海默病的比率在未来几年里几乎肯定会增加。

  出品|网易科学人栏目组 翟中超

  微信|公号ID:WYKXR163

  

  图注:左边是一个健康的大脑,而右边是一个患有阿尔茨海默病的大脑。(路透社/丹尼斯·巴利布斯)

  现代医疗在进步,人们的生活水平也在提高,预计到2050年,世界大部分地区的预期寿命将超过80岁。这一成果值得肯定。

  不过也有的问题,彼时,世界上60岁以上的人口会增加到20多亿,因此,与年龄相关的健康问题将成为全世界范围内的巨大负担,而我们对此却毫无准备。

  这将对世界卫生保健和社会福利体系产生许多连锁反应,一些疾病会对老年人造成不小的影响,但我们对这些疾病的研究与治疗也取得了一些显著的进展,比如说癌症和心脏病。但至少有一样与年龄相关的疾病我们研究的还不够,那就是痴呆。患有痴呆的老人会产生一些症状,他们会慢慢丧失自我意识和认知能力。

  痴呆本身并不是一种疾病,这一症状是由许多因素造成的。在60%到80%的痴呆病例中,阿尔茨海默病占比很高。在美国,老年人人数有史以来第一次接近超过儿童的人数,而在这里,每66秒就会诊断出一例阿尔茨海默病患者。今年,美国对患有该疾病的所有在美人员的总成本预计将达到甚至超过1万亿美元,这一数字比以往任何时候都要高。尽管这明显成了一件危机,但十多年来,针对阿尔茨海默病连一个新的治疗方法都没出现。

  针对伴随持续混乱而产生的焦虑,倒是有相应的精神病药物治疗方案,而且还相当有效。此外,到目前为止,市场上有5种药物可以延缓与阿尔茨海默病相关的记忆丧失,但这5种药物效果没那么厉害。而且,即便是最新一种防治记忆力丧失的药物也早在15年前就进入了市场,这款药就是美金刚(memantine),这种药是由森林实验室公司(Forest Labs)制造的。早在2003年,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration )就对美金刚通过了审批。

  自那时起,许多针对阿尔茨海默病的临床试验的效果大多平平无奇,人们几乎已习惯了。今年早些时候。伊莱·莉莉(Eli Lilly)对外公布针对一款阿尔茨海默病药物的第三阶段临床试验以失败告终。这款药物的目标是清理大脑中淀粉样蛋白斑。自2012年以来,研究人员就一直使用这款药物对不同阶段的患者进行测试。在过去的3年里,制药行业中的Axovant公司、Merck公司、Biogen公司还有Prana生物技术公司都宣布了类似的失败。这些试验药物看起来倒是有希望,而且也有可能为公司赚取数十亿美元的收入,但这些药到底还是没搞出来。美国制药公司Pfizer自己做的临床试验也遇到了挫折,这甚至使该公司在2018年1月份完全退出了的阿尔茨海默病药物研究的角逐。

  在过去的15年里,科学家都没有成功开发出新的阿尔茨海默病药物,主要原因有三个。第一个原因就是疾病本身的复杂性,多年来,这些疾病无证可辨,而当疾病发展到一定程度时,也就是对大脑造成了不可逆转的损伤时,神经系统症状才开始显现出来,但是如果到了这一步,也就几乎没有治疗的可能了。

  这个情况很棘手,从逻辑上讲,也有变通的方案,就是提早开始治疗。但是这有引出了第二个原因,即目前还没有很好的办法来识别某人是不是已经到了该疾病的早期生物学阶段。此时,只有一种明确的诊断工具能检测阿尔茨海默病,但费用高昂,而且诊断过程会对人造成不小的伤害。只有当医生根据相关症状强烈怀疑病人患有阿尔茨海默病或其他形式的痴呆时才会使用这种诊断工具。

  “这种疾病就像希腊神话里的九头蛇:斩断九头蛇的一颗头颅,就又长出两个脑袋,而你回答出阿尔茨海默病的一个问题,就又冒出了两个甚至更多个问题。”

  确定该疾病就是个问题,这就导致了第三个原因的出现:如何从有效的临床试验中确定候选者,通俗说就是找到合适的受试志愿者相当困难。理想状态下,试验内容会包括一群可能患有阿尔茨海默病的人,其中一部分人接受干预,以和另一部分人作对比,然后研究人员通过观察每组的患病比例来评估某个指定疗法的效果。但现实情况是,身体健康的人一般不会去参加这类药物的研究,而且现在还没有很好的方法来确定哪些人有患此病的风险,或者说,我们甚至还不能确定阿尔茨海默病患者的早期生物学体征。这样一来,参与试验的阿尔茨海默病患者待的时间不够长,满足不了试验的要求,这样一来,科学家对防止记忆力丧失的药物的测试效果也就受到了影响。

  尽管针对阿尔茨海默病的研究在过去一个世纪里取得了很大的进步,但这种疾病就像就像希腊神话里的九头蛇:斩断九头蛇的一颗头颅,就又长出两个脑袋,而你回答出阿尔茨海默病的一个问题,就又冒出了两个甚至更多个问题。

  那阿尔茨海默病就无解了吗?不是,如果一个问题得到解决,那么这三个问题都将迎刃而解,那就是寻找一种方法以更好地检测出阿尔茨海默病最早的体征。现在的科学家了解的更多,他们理解前方面临的问题,而且这些研究也有必要的财政支持。现在,这就是一场竞速,我们需要尽快取得突破,我们要为所有人提供正确的干预措施,因为我们所有人都在一天天地变老。

  尽管早在20世纪初,阿尔茨海默病就被第一次记录在案,但直到40年前,该疾病并未受到主流医学的关注。世界上最大的阿尔茨海默病倡导团体是由一位集装箱公司的总裁发起的,这位总裁名叫杰罗姆·斯通(Jerome Stone)。1970年,杰罗姆·斯通的妻子被诊断患有阿尔茨海默病,随后杰罗姆意识到还没有一个全国性组织来介绍该疾病并为患者提供支持。9年当中,杰罗姆努力将在美国国内独自形成的7个较小团体团结起来并最终建立了阿尔茨海默病协会(Alzheimer’s Association ),协会总部就设在伊利诺伊州芝加哥市。

  从那以后,阿尔茨海默病协会就在美国各地又组织了分会,这些分会每年都向国会游说以争取研究经费。2012年,协会实现了自己的第一个重要的里程碑,当时的总统贝拉克·奥巴马签署了《国家阿尔茨海默病计划法案》(National Alzheimer’s Project Act),还制定了到2025年终结阿尔茨海默病的国家计划,而且,更具有实际意义的是,国家每年都必须为阿尔茨海默病的研究分配数百万美元的联邦资金。

  《国家阿尔茨海默病计划法案》还推动了阿尔茨海默病问责法从2015财政年度开始实施生效。这一法律意义重大,专门为阿尔茨海默病研究提供资助的联邦科研经费能够避开年度预算审批程序。每年,美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)都会向总统提交一份报告,报告要概述其资金需求,目标就是实现2025年的预防疾病的计划。只要总统在上面签了字,这笔资金请求就算是板上钉钉了,这项资金必须出,联邦预算对此没有任何商量的余地。

  “科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解。”

  从2015年的6.31亿美元到2017年的14亿美元,美国国立卫生研究院最近将研究经费增加了1倍多。今年,整个国立卫生研究院的资金都减少了,阿尔茨海默病研究资金预计将减少大约40%,最终的资金大概是8.37亿美元。尽管削减幅度很大,但2018年用于阿尔茨海默病研究的资金仍将比同年度肝脏疾病研究资金多出2.81亿美元、比肺癌研究资金多出4.38亿美元,而后两种疾病在2015年造成的死亡人数大致相等。

  阿尔茨海默病协会的首席公共政策官员罗伯特·埃格(Robert Egge)表示“相比资助,研究滞后了。”“有新发现,但大体上说,就科研结果而言,我们几乎没多少进步,在增加资金前差不多就是这些内容。”罗伯特这样说道。

  大的方面一般,但细节方面是有进步的,科学家似乎每天都能发现阿尔茨海默病的新并发症。“这样看来,科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解,”哥伦比亚大学心理学家、老龄化研究员厄休拉·施陶丁格(Ursula Staudinger)说道。

  20世纪初的德国精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默(Alois Alzheimer)第一个注意到痴呆类型不止一种。在阿洛伊斯的职业生涯中,他曾治疗过无数的痴呆患者。1906年,阿洛伊斯遇到了一个奇怪的病例:一名55岁的女患者似乎因进入痴呆晚期而死。这在当时是很奇怪的,因为阿洛伊斯从未见过任何一个人在这么小的年龄就患上痴呆而且还因痴呆而死。

  几年后,对这名女患者进行了尸检,阿洛伊斯发现她的大脑与自己以往看过的其他已死患者的大脑并不一样。这名女患者的大脑已经萎缩了,而且还布满了坚硬的斑块和打结的纤维。

  四年后,另一位德国精神病学家埃米尔·克雷佩林(Emil Kraepelin)在《普通精神病学》期刊(General Psychiatry)上分析了这个病例。 此后不久,内科医生开始意识到这种病在欧洲和北美的普遍性,并开始以精神病学家阿洛伊斯·阿尔茨海默的名字命名这种病为阿尔茨海默病。然而,在最初病例分析出现的几十年后,这种疾病仍然是神经学上的一个谜团。

  科学家刚刚开始对阿尔茨海默病的分子生物学原理有了点理解。比如说,通过验尸分析,科学家意识到,由于某种原因,阿尔茨海默病患者的大脑中有一种反常的蛋白累积,这种蛋白叫做淀粉样蛋白。对健康的人来说,这些蛋白质是身体日常正常功能运行所需的正常物质,它们能够被分解,但在阿尔茨海默病的大脑中,这种蛋白累积没有被分解,反而最终形成了破坏神经元的斑块。

  同时,阿尔茨海默病究竟是由于淀粉样蛋白的累积造成的还是除此之外另有原因,科学家目前还不清楚。有一种被称为tau的蛋白,这种蛋白能在神经元内部和神经元之间形成连接,但磷原子的增加会使这种连接变得很密实。最终,tau蛋白质就打上了结,受到影响的神经元也就被破坏了,这也会对其他神经元之间的联系产生损害。更糟糕的是,tau蛋白开始扩散,位于大脑中心底部的记忆中枢海马体最先受到破坏,然后向外延伸,最终就破坏了整个大脑。

  在短时间内,大脑还能通过这些畸形的蛋白和垂死的神经元来维持正常的功能,但最终会到达崩溃的临界点。海马体开始萎缩,人们之前能够记得待办事项、人名和路线方向,但现在开始变得更加健忘和混乱,这种状态导致患者产生强烈的焦虑与混乱。从此以后,认知症状只会变得更糟,接着身体就开始出现衰退,最终就会产生致命的结局。

  阿尔茨海默病造成的损害是永久性的。健康成年人的大脑甚至还不能生长出新的神经元,那么年老而虚弱的大脑就更没机会了。

  从理论上讲,治疗阿尔茨海默病最好的办法就是在疾病开始前就阻止住大脑细胞的破坏。但人们现在还没办法搞清阿尔茨海默病的最早期阶段是哪儿出了问题。大脑对大脑自身的性能没有任何感知能力,所以,我们自己也就不可能知道器官本身是在什么时候受损的。因此,通常情况下,认知症状一出现,也就为时晚矣了。在被扭曲的环境包围了10到20年后,神经元就会死亡。

  因此,即使我们能在症状出现之前就提出某种能够阻止疾病的疗法,我们也仍需找到一种方法来识别出患有早期淀粉样蛋白累积的患者。

  实际上,明确诊断出阿尔茨海默病就算一项相当重要的医学成就。在很长一段时间里,我们只能通过验尸来确认病例。全球科学行动(Global Science Initiatives,该机构与阿尔茨海默病协会有医学和科学上的交往)主任詹姆斯·亨德里克斯(James Hendrix)表示,“医生想要检查活着的病人是不是得了这种病就得依赖一些间接的识别方法。”脑成像技术能排除肿瘤的可能,还能检查海马体的大小以及脑区的环境,但对于是否换了这种病,也不能给出确定的结论,所以这不算是理想的工具。

  人都有思维定式,医生也是如此。当听到马蹄响时,人们就会联想到马,但一般不会联想到斑马。

  在长期治病生涯中,医生也会形成一些固定的倾向,打个比方,当他们听到马蹄声时,就会联想到马,但一般不会联想到斑马。如果一个岁数比较大的病人说自己记性有问题,那么医生就会猜测这应该和阿尔茨海默病有关,因为痴呆病理中大多数都是阿尔茨海默病。然而,问题在于,如果病人被误诊,那么所开的药物也就有问题,这就会对病人造成伤害。

  比如说,美国批准的第一例治疗阿尔茨海默病的药物被称为他克林(tacrine) ,但这种药会造成严重的肝损伤,因此在2013年被清除出市场。尽管他克林可能对一小部分患有阿尔茨海默病的病人有些帮助,但副作用太严重了。所以说,如果有人被误诊为阿尔茨海默病并服用这种药,那他们不仅不会得到任何好处,反而还得承受药物的副作用。

  近年来,阿尔茨海默病的诊断工具有了一些升级。2004年,匹兹堡大学的研究人员展示了正电子成像术(Positron Emission Tomography),这种扫描能发现阿尔茨海默病患者大脑中的淀粉样蛋白的聚积。大约同一时间,美国国立卫生研究院的研究人员发现淀粉状蛋白能和脊椎穿刺抽取的围绕大脑的液体相互隔离。事实上,这些测试不仅具有侵袭性,比如刚才提到的脊椎抽液,而且成本高昂,比如说刚才提到的正电子成像术在没有保险的情况下需要大约3000美元。

  科学家现阶段正在进行血液检测,这项检测有可能发现大脑中早期淀粉样蛋白斑的存在。莫里斯(Morris)表示这些技术都还处于“婴儿期”,而且都没被批准用于临床应用。但只要这些技术能走向成熟,科研人员就能扭转多年以来阿尔茨海默病药物研究的惨淡趋势。

  

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 楼主| 疯疯颠颠 发表于 2018-6-8 10:51 | 只看该作者

从2005左右,达雷尔·福斯(Darrell Foss)意识到情况有些不对劲儿。修理起房子周围的东西变得困难了,朋友的名字一下子也叫不上来了,就连怎么帮妻子修剪头发了都记不清了。自从达雷尔结婚以来,他可是一直会帮妻子修剪头发的,但现在,他经常忽略了这件事儿。

  大约10年后,也就是2015年,达雷尔在明尼苏达州埃根市的家中为他的家人制作熏肉,他要把锅里加热的油脂弄出来,往常情况下,他会把油脂都倒进一个旧玻璃瓶里,但这次却撒了一桌子。“这正是我们大家搞的,”达雷尔说这话时很平静,而家人自然很疑惑。

  “这正是我们大家搞的,”达雷尔说这话时很平静,而家人自然很疑惑。

  在妻子的要求下,达雷尔最终去看了医生。随后达雷尔被诊断为轻度认知障碍,这通常是通往阿尔茨海默病的第一步。当时,达雷尔已经71岁了。“实际上我进入了抑郁期,”达雷尔说道。“这种疾病的名字和很多糟糕的事都有挂钩,我满脑子都是可怕的想法。比如‘我要变成植物人了,我就这么死了。’”

  达雷尔的妻子玛丽(Mary)并没有让丈夫沉沦。玛丽激励达雷尔加入了阿尔茨海默病协会在北达科他州和明尼苏达州的分会组织。达雷尔参加了协会的学习班。学习班指导达雷尔如何在这种情况下更好地生活,还让他参与了三次临床试验并接受了实验治疗。

  达雷尔很幸运地找到了这些组织,而达雷尔的出现对于研究组织来说也有帮助。因为在很长一段时间里,招募参与临床试验的病人也是一大难题。

  目前,大多数研究人员依靠患者网络来寻找符合条件的人来进行临床试验。其中最大的患者网络应该就是显性遗传阿尔茨海默病网络(Dominantly Inherited Alzheimer Network),这是由莫里斯和他在圣路易斯华盛顿大学的同事共同创建的。这个关系网络中的成员都符合一个条件,那就是拥有三种基因突变的一种,而就是这一种就能从本质上保证他们在40多岁或50多岁时出现阿尔茨海默病的体征。而这个最大的显性遗传阿尔茨海默病网络的成员总数只占全部阿尔茨海默病病例的1%。

  在理想状态下,该网络中大约有5.7万成员生活在美国,这些人能参与到某些研究性学习当中。毕竟,这些人是早期试验的理想人选,因为对他们进行测试至少能让研究人员了解某种药物或是某种干预是否有效。但是多次参与阿尔茨海默病突变研究的人都是同一拨人,这就限制了受试者的多样化。医学研究的一个关键组成部分就是自愿参与,因此强迫一些人参与试验是错误的。

  还有其他的阿尔茨海默病患者网络的成员可能是药物试验的好人选,但是,当这些人被确诊患有阿尔茨海默病,那他们也就不是试验的理想人选了。多数情况下,这些人都在为早期痴呆寻找帮助。“所有失败的试验都是因为招收了已经呈现出阿尔茨海默病症状的志愿者,”莫里斯说道。

  美国国立卫生研究院认识到这个问题。去年年底,国立卫生研究院宣布了一项计划,即通过将所有已知的阿尔茨海默病药物候选数据库结合起来以简化阿尔茨海默病的临床试验。这意味着试验能更容易地找到志愿者,而且这些志愿者都还处于疾病进展的早期阶段。

  这很有必要,因为迄今为止很多研究中的患者早已经过了最优干预期,这也就意味着某种药可能在生物标志基础上已经有效了,但在病人症状上却没有显现出可测量的好转。如果没有后者,那药物就无法通过美国食品药品监督管理局的批准。

  此外,阿尔茨海默病的症状在不同病例中有着不同的表现。“轻度认知功能障碍,”通常是诊断中的第一步,这种程度的障碍通常有这些表现,如忘记朋友的名字、在熟悉的路线中迷路以及无法制定日常计划。想要证明一种潜在的新药对各种病人及各种病症都有同等或类似的效果几乎是不可能的。

  今年,美国食品药品监督管理局采取了一些初步措施,这些措施对评估阿尔茨海默病药物的临床试验的方法做出了调整。在三月份发布的一份报告草案中,该机构称其为了研究阿尔茨海默病会将生物标记物的下降当做一项效果参考。据推测,这意味着,如果淀粉样蛋白或Tau蛋白聚积量变得更小,那么就能成为某特定疗法能起作用的足够证据。如果这一框架能被写入法律,那么如果一种药物确实进入了市场,该药物的制造公司就得在服用药物的患者中找到认知或日常功能的变化。这些指导方针还没有最终确定,但该领域的许多研究人员都表示支持。

  “许多将要患上阿尔茨海默病的人有个共同点,他们通常一开始就否认自己的神经学症状。”

  在任何情况下,这些变化都不太可能为临床试验带来更多符合条件的受试者。就像达雷尔一样,许多将要患上阿尔茨海默病的人有个共同点,他们通常一开始就否认自己的神经学症状。即使去咨询保健服务提供者,他们也可能被误诊。美国国立卫生研究院的研究人员在2014年发表的一份评述中发现,由于时间的压力,医生很少对病人的认知能力进行彻底的评估就得出病人患有阿尔茨海默病的诊断结果。

  而且,即使有医生确切诊断出病人患有早期阿尔茨海默病,还会有其他因素可能将患者排除在临床研究之外。这些因素包括高血压、其他血管疾病,如果病人没有伴侣,也不会被允许参与试验。大多数研究都要求参与者在生活当中有一位坚定的伴侣,这位伴侣能对参与者的日常功能做出评论。如果有病人非常适合当做受试者,但只要他们独自生活,那么这部分人中的大多数都不会被选做试验对象。

  想要终结阿尔茨海默病,改善诊断学只是条件之一。想要真正赢得这场战争,科学家必须首先确定导致这种疾病的原因,之后才能去预防。

  针对阿尔茨海默病的起因,科学界有若干推测。一些专家认为是糖尿病或其他血管疾病的结果,还有专家认为是免疫系统出了问题。尽管这两种理论都有可能,但这两种理论都是根据队列研究中展现的统计相关性得出的。在此补充一下队列研究的定义,即将某一特定人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组,追踪观察两组或多组成员结局(如疾病)发生的情况,比较各组之间结局发生率的差异,从而判定这些因素与该结局之间有无因果关联及关联程度的一种观察性研究方法。

  与此同时,科学家们表示,研究资金的最佳用途就是继续探究与生活方式有关的可能性领域。去年,美国国家科学院(National Academies of Sciences)就发布了一份关于饮食、运动和社会互动的报告,这份报告与阿尔茨海默病的预防有关,科学院还表示该报告“虽不确定但令人鼓舞”。例如,在人类和老鼠身上进行的小型研究表明,运动可以降低患上阿尔茨海默病的风险。其他纵向研究(也叫追踪研究,是指在一段相对长的时间内对同一个或同一批被试进行重复的研究)表明社会互动可以防止痴呆。还有,富含维生素E和欧米珈-3脂肪酸的饮食和降低阿尔茨海默病患病风险之间似乎存在联系,而加工食品似乎会增加患病风险。

  “如果科学能不能承诺有大的回报,那么制药公司完全有可能不去资助探索生活方式干预措施的研究。”

  但到目前为止还不清楚为什么这些干预措施会起作用,而且在短期内我们不太可能找出原因。尽管近年来政府对阿尔茨海默病研究的资助有所增加,但拥有最雄厚财力的仍然还是制药公司。进行一项临床试验可能要花费数十亿美元,虽然制药公司不能把运动锻炼和富含鲑鱼的饮食申请成专利,但这些公司通常只需拿出未来销售额的一小部分就能补上研究的支出。如果科学家不能承诺有大的回报,那么制药公司完全有可能不去资助探索生活方式干预措施的研究。

  新药可能有健康风险,但也有好消息,多散散步、加入桥牌俱乐部、或者少吃点高反式脂肪的食物,这些不仅不会对健康造成风险,还会对任何人都有好处,当然,除非你特别讨厌桥牌。这些生活方式的确会带来益处,但问题是只有这些可能还不够。

  阿尔茨海默病的治疗前景如何在很大程度上取决于你的观点与视角。阿尔茨海默病研究的下一步就是要追踪大量的且多样化的群体,以找出疾病进展的细微差别,然后就是确定医生应该在何时、以何种方式进行干预,其中,时间和方法都要精确。科学试验需要好长时间才有成果,尤其是必要的临床试验,因为这些试验需要花好几年的时间来追踪受试的病人。

  但在如今这种情况下,我们没有太多的时间。政府制定的《国家阿尔茨海默病计划法案》将目标定在2025年,科学家只有7年的时间,7年其实就是一眨眼的事儿。随着全球人口继续老龄化,被诊断患上阿尔茨海默病的比率在未来几年里几乎肯定会增加,其中,85岁以上的老人中有将近40%的人患有阿尔茨海默病。

  埃格表示,过去多年来药物试验遇到很多挫折,这的确令人沮丧,但从某种意义上说,这些经验又很重要。这些试验已经证明了阿尔茨海默病相当复杂,这就会激励像美国国立卫生研究院这样的组织提供更多的资金。现在至少知道了有些路是行不通的,因此我们就需要对研究的结构进行改进,这些举措至关重要,只有这样,我们才能为未来铺设好前进之路。

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