加州新冠疑云：硅谷所在县感染者或超报告数50倍

加州新冠疑云：硅谷所在县感染者或超报告数50倍

　　受制于核酸检测瓶颈，美国的新冠实际感染人数可能远高于目前的报告数。来自美国加州(专题)圣克拉拉县的一份血清流行病调查研究证实了这点：到4月初，圣克拉拉县的新冠感染人数介于4.8万人至8.1万人，比官方公布的确诊病例数高50-85倍。这也是目前美国首个大规模社区血清流行病调查。

　　圣克拉拉县（Santa Clara County）位于美国加州旧金山(专题)湾区东南部，人口超190万人，是硅谷的重要组成部分，库比蒂诺、山景城、帕洛阿尔托和圣何塞便坐落于此，拥有苹果、谷歌、英特尔、特斯拉、Netflix等科技巨头。

　　圣克拉拉县的SARS-CoV-2抗体在人群中的流行率达到了2.49%-4.16%，这表明新冠感染的范围比确诊病例数要广泛得多。此外，研究者推测：在48000-81000例感染中，有100例死亡，对应的感染死亡率为0.12%-0.2％，远低于目前各国的粗死亡率。

　　以上研究来自斯坦福大学、南加州大学的两个研究团队，于当地时间4月17日刊发于预印本网站medRxiv上，未经同行评议。血清流行病调查基于这样的原理：患者的免疫系统在感染了病毒后有反应，产生抗体，如果能检测到抗体，则表明其曾经受过感染。这与核酸检测有着很大的不同：核酸检测阳性，显示的是患者体内还有病毒，是仍出于感染状态，核酸检测无法检测出已康复者。

　　目前为止，许多研究机构已经发布了针对COVID-19的流行病学预测，但有一个核心参数基本是靠估计的——血清流行病学调查阳性率。为此，研究者测量了加利福尼亚州圣克拉拉县的SARS-CoV-2抗体的血清阳性率，希望能够得到一个相对可靠的数据。2020年4月3日至4日，研究者使用侧向流免疫层析测定（Lateral flow immunoassay）对圣克拉拉县居民的SARS-CoV-2抗体进行了测试。

　　研究者通过Facebook广告招募测试参与者，招募广告根据人口统计学特征和地理分布等进行投放。研究者在3330人的样本中报告了SARS-CoV-2的抗体的流行程度，并根据性别、种族/民族、邮编等进行了调整。

　　所谓“侧向流免疫层析测定”，是20世纪末期出现的新型免疫检测方法，具有简便快速的特点，在多种病毒检测如HIV、乙肝病毒以及激素检测方面有广泛应用。其通过结合免疫标记技术和膜层析技术，在极短时间内，无需特殊条件，即可做出结果判断，已经成为一种重要的便捷免疫检测方法。

　　研究者使用3种不同的估算值来调整测试性能特征：1、测试制造商的数据，2、在斯坦福大学测试的37个阳性和30个阴性对照的样本，3、以上两者的组合。

　　研究发现：圣克拉拉县未经调整的SARS-CoV-2抗体患病率为1.5％（95CI 1.11%-1.97％），人口加权患病率为2.81％（95CI 2.24%-3.37％）。在三种测试性能特征情景下，圣克拉拉的COVID-19人口患病率介于2.49％（95CI 1.80-3.17％）至4.16％（2.58-5.70％）之间。这些流行率估计值表示，到4月初，圣克拉拉县的感染人数介于4.8万人至8.1万人，比官方公布的确诊病例数高50-85倍。

　　对于这项研究，位于费城的天普大学（Temple University）流行病学家Krys Johnson说，“我认为对美国来说，这是进行血清学调查的一个很好的开始，我同意研究者应该尽可能扩大这项测试。”

　　研究的对象是3439位注册了研究并到达测试站点的被测试人员。研究者排除了无法进行测试（例如无法获得血液或血液凝结，总计49人），其测试结果无法与其个人数据相匹配（例如，如果现场记录了错误的ID，总计30人），现在不住在圣克拉拉县的（总计29人），并且测试结果无效（1人）。这样就得到了3330人的分析样本，这些样本具有完整的记录，包括调查登记、参加测试现场进行的标本采集以及实验室结果。

　　不过样本并不完美，其不是随机抽样，其分布在几个方面与圣克拉拉县有明显偏差：性别（样本63％是女性，该县是50％）；种族（样本8％为西班牙裔，该县是26％；样本19％为亚裔，该县是28％）。

　　以下表格包含未调整样本，人口调整样本和圣克拉拉的人口统计学特征：

　　在研究者未经调整的样本中，IgG或IgM阳性病例总数为50，粗流行率为1.50％（95％CI 1.11-1.97％）。在按照邮编、种族和性别对样本进行加权以匹配圣克拉拉县人口统计学特征之后，患病率为2.81％（95％CI 2.24%-3.37%，不对同一家庭成员的标准误进行聚类； 1.45%-4.16%，包含聚类）。研究者使用上述三种情况，使用了有关测试试剂盒敏感性和特异性的可用数据，进一步改善了数值估计。

　　在S1情况下，估计患病率为2.49％（95CI 1.80％-3.17％）。

　　在S2情况下为4.16％（95CI 2.58％-5.70％）。

　　在S3情况下为2.75％（95CI 2.01％-3.49％）。

　　值得注意的是，这些总体患病率估计值的不确定性范围主要来自以下三个组成参数中的不确定性：样品患病率、测试灵敏度度和测试特异性。

　　调整种族和测试性能特征后，研究者估计圣克拉拉县SARS-CoV-2抗体的血清阳性率在2.49％至4.16％之间，不确定性范围最低为1.80％（最低估计值的较低不确定性范围），最高为5.70％（最高估计值的不确定性上限）。

　　测试的性能特征是产生数值区间差异的关键驱动因素，与数据相关的较低估计值表明该测试对识别SARS-CoV-2具有较高的敏感性，而由数据得出的较高估计值则表明超过30％的阳性病例被漏诊了。

　　这些结果代表了新冠大流行期间使用新近可用的测试套件在美国主要县进行的首次大规模社区流行率研究。研究者认为研究者的估算值可以代表当前可获得的最佳证据，但是研究者认识到，测试套件性能可能会导致估算值的变动。

　　这些发现最重要的提示是：新冠感染的人数远远超过已报告的病例数。研究者的数据表明，到4月1日（调查结束前三天），在加州圣克拉拉县已经有48000至81000人被感染。4月1日，该县报告的确诊阳性病例数比该研究预测的感染数956人，比该研究估算数低了50倍-85倍。目前对新冠病例的检测更依赖于RNA核酸检测，这会漏掉已经恢复了的病例。同时一些无症状或轻度症状性感染者可能因为得不到核酸检测而被漏掉。

　　确定实际感染人数，是更好地估算COVID-19死亡率的关键。许多病死率估计使用死亡与滞后病例的比率（因为从确诊到死亡之间有间隔）。以往，对该不确定性的估计范围是：感染数与病例数的比率在1-5倍之间。该研究显示：感染数与病例数比例的调整可能需要更高。

　　研究者可以使用患病率估算值来估算圣克拉拉县COVID-19的感染死亡率。截至2020年4月10日，该县已有50人死于COVID-19，死亡人数每天平均增加6％。如果研究者估计的48000-81000例代表了4月1日的累积总数，并且研究者将死亡预测为4月22日（假设从感染到死亡的时间间隔为3周），那么研究者估计该县约有100例死亡。

　　在48000-81000例感染中，有100例死亡，对应的感染死亡率为0.12%-0.2％。假设出现抗体的时间超过3天，或者从病例确诊到死亡的平均时间少于3周，或者流行病高峰已经达到峰值，并且每天的死亡增速低于6％，那么感染死亡率还会更低。

　　研究者表示，2.49％至4.16％仅能代表圣克拉拉县截至4月4日的感染情况，并不能说明其他地区的情况。研究者的患病率估计值还表明，圣克拉拉县仍有很大一部分人口尚未暴露。

　　这项研究有几个局限性。首先，从抽样上看，19岁至64岁之间的白人妇女人数过多，而西班牙裔和亚裔人口的人数却不足。这些失衡可部分通过对邮政编码对应的种族和性别等进行加权以进行修正，并匹配该县的人口统计学特征。研究者没有考虑样本中的年龄失衡，也无法确定无家可归人群中SARS-CoV-2抗体的代表性。

　　其他统计偏差，例如能够参加研究者测试站点的个体一般健康状况良好，同时受试者可能感染了其他相似冠状病毒从而获得类似抗体从而干扰测试结果。这些偏差的总体影响很难确定。

　　这项研究中使用的Premier Biotech血清学测试尚未获得FDA的批准，并且该试验的验证研究正在进行中。测试的灵敏度在制造商的数据和本地数据之间有所不同。无症状或轻度症状的人可能只产生低滴度抗体，如果有很多这样的情况，敏感性可能会更低。对使用的测定法进行进一步的验证可以改善研究者的估计以及正在进行的血清调查的估计。

　　对于检测质量问题，加州大学旧金山分校（UCSF）流行病学和生物统计学教授乔治·卢瑟福表示这是一个很大的不足，“各种测试充斥着市场。但是FDA放宽了其规则，因此没有很好的质量控制。”

　　目前，全球多个团队已开始对人群样本中的SARS CoV-2抗体进行测试，初步发现与SARS CoV-2感染的不确定性有很大相关。来自意大利罗比比镇的报告对所有人口进行了测试，该报告显示至少有10％的人口血清呈现抗体阳性，而德国受灾最严重地区Gangelt的数据则表明血清抗体阳性率为14％。