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刘大可先生
22-12-27 18:39 来自 微博 weibo.com
发布于 北京
北京即将授权落地 辉瑞公司出品的帕罗韦德
(Paxlovid)，这是新冠的特效药，及时服用，重症率和
死亡率可以降低85%以上，对于50岁以上人口，重症率可
以降低50%，死亡率可以降低75%。
虽然每盒的售价高达3000块钱，但没办法，现在真病需
要真药了。
说起来，这个药的生化机理并不复杂，一个高中理科生就
能轻松了解。
图1是新冠病毒对人体细胞的感染周期，你只需注意左边
靠下的②号框就可以:
新冠病毒是一种RNA病毒，它的遗传信息刻录在一条正义
RNA上，可以直接用作信使RNA，劫持人细胞的核糖体，
“羽子”中症主以须的正白居中
由1人
*“翻译”这一步需要人细胞的核糖体，只是图上省略了，没
有画。
但是众所周知的，RNA作为遗传物质并不稳定，连长度都
很有限，所以RNA病毒都会进化出非常精炼的遗传信息，
让RNA编码尽可能的短，新冠病毒也不例外:
新冠病毒需要很多种蛋白质才能完成感染周期，但它们的。
RNA 没有 给这么多的蛋白质 分别编码，那会非常浪费存
储空间，而是囫囵着编码了一个很巨大的蛋白质，和一个
专门切割这个蛋白质的酶，称为“3C样蛋白酶”(3C-like
protease)--如图2，这一大团灰色东西，就是3C样蛋
白酶。
3C样蛋白酶像瑞士军刀一样，有11个“刀口”，能把那个很
大的蛋白质精确地切成几个碎片，这些碎片再重新组合，
就变成了冠状病毒感染周期所需的各种蛋白质。
而帕罗韦德(Paxlovid)的主要成分，奈玛特韦
(Nirmatrelvi)，也就是图2里彩色的小分子，不偏不
估刘刚好 能细这个30样蛋白酶汪汪上死 让它不能发
挥功能。图3是奈玛特韦的分子结构。
这样一来，冠状病毒既便进入了细胞，劫持了你的核糖
体，翻译出了蛋白质，也无法获得有功能的蛋白质，无法
完全感染周期了--就好似拿着一堆不锈钢的肉罐头，却
被没收了开罐器，活活急死。
另外，帕罗韦德是一种组合药，除了奈玛特韦，还有另一
种主要成分，利托那韦(Ritonavir，图4)，它原本是一
种治疗HIV的药物，原理和奈玛特韦是一样的。
就是说，HIV也是RNA病毒，也像冠状病毒这样，编码一
个很大的蛋白质，再用蛋白酶把它切开。如图5，蓝色和
绿色的组合就是HIV蛋白酶，红色是它的催化中心，那个
彩色的小分子就是利托那韦，一下就堵死了这个酶。
但在帕罗韦德里面，它的功能是抑制肝脏里的几种酶:众
所周知，肝脏是人体的“化工厂”、“解毒中心”，可以合成
千变万化的酶，把血液中来历不明的物质统统分解掉，包
括我们需要的 奈玛特韦。而 利托那韦 刚好可以把肝脏里
的这几种酶暂时“卡住”，让 奈玛特韦 短时间内无法被分
解，这样，秦玛特丰 就能在更长的时间内维持药物浓度
充分发挥抑制病毒的功能了。
*图6就是肝脏用来分解有机小分子的酶，“细胞色素
P450-3A4酶”(CYP3A4)，蓝色和红色的小球球组成的
小分子，就是“卡”在其中的利托那韦。
说起来，为什么美国辉瑞能研发出这么好用的特效药，中
国药企就不能，到头来要花3000块钱买一盒药?
因为美国药企舍得在药品研发上花钱花精力，好钢用在刀
刃上。
刚才的药理虽然简单，但你应该能明显地感觉到，要研
发这样的药，光凭神农尝百草那样原始的“试验”是不可能
的，需知道，有机小分子看着不大，然而种类构型之多，
说“千变万化”都过于低估了，那是真正的“无穷无尽”。人
体内的大分子蛋白质更是拥有极端复杂的三维结构，精妙
无双。
那人类怎么知道，是哪一种小分子，刚刚好，就能像芝麻
掉进针眼里一样，嵌入一个蛋白质那几个原子大小的缝隙
里面，不偏不倚地发挥功能?
没有捷径可走，只能下真功夫，用各种手段“进入”微观世
界，把分子水平上的生化反应研究得了如指掌，找到某种
疾病最关键的那种蛋白质，把它的三维模型像图2、4、5
那样研究出来，再“设计”出一些候选小分子，让它的形状
刚好能够嵌进蛋白质的缝隙里。
然而这还只是第一步，接下来还要想办法把每种小分子合
成出来，再通过反反复复的动物实验，历经数以千计的筛
选和优化，才终于走向了临床，而这整个流程往往要耗费
十几年的时间。
一款首创新药耗费的人力物力，落实到金钱上，常常要数
亿美元，仅辉瑞一家美国药企，研发预算就常年保持在
130亿美元以上，超过中国全国的药物研发费用。如果按
比例计算，辉瑞等国际药企的研发投入在营业收入的20%
以上，而国内药企往往不到10%，中药企业甚至可以低于
1%，如果只研究“经典验方”，更是一分钱都不用花。
正所谓一分耕耘一分收获，这就是为什么，制药在美国
是仅次干银行业的第二大赚钱行业，在中国却连前一名都
排不进去。
为了应对新冠疫情，奈玛特韦在2020年9月立项，到
2021年8月就投入三期试验，这样举世震惊的超高速还只
是九牛一毛，目前，美国一国贡献了全球50%以上的首创
新药，当之无愧的世界第一制药大国。
相比之下，国内药企甚少像美国药企那样从头研发首创新
药，普遍只是仿制和改良外国成果，这的确免去了很多弯。
路，但也失去了无数次进步的机会，就好比每道习题都抄
答案，怎么可能学会真本事?
不过，这倒也不该怪罪我们的民族药企。中国的现代制药
业本来就起步晚，整个产业还承受着 外行领导内行，乱
象从生的压力，创新药的利润要比仿制药低得太多太多。
再加上国内特有的“中成药”，不需要研发也不需要临床试
验，大部分盈利都用在广告营销上，铺天盖地地劣币驱逐
良币。如此这般，民族药企哪里还敢集中巨大的人力物。
力，去办首创新药这趟浑水呢?