18个曾认为是抑郁症最重要的基因其实和抑郁症无关

18个曾认为是抑郁症最重要的基因其实和抑郁症无关

全球大约有3亿多人患有抑郁症。 自1990s年以来，随着当年如日中天的遗传学和基因学研究，抑郁症相关基因的研究也突飞猛进，不少研究相继发现，某些基因对于抑郁症有着重要的影响，重度抑郁症之所以发生是因为患者的某些特别的遗传基因早就存在异常，只有在生命的某个时点或变化时才表现出来。抑郁症遗传基因主要为18个候选基因。

尽管时有文章否定这些基因真的对抑郁症有那么大的影响，但是这些文章为数不多，声音太小。而支持18个候选基因的学术论文已经超过千篇，声势浩大。然而，本月《美国精神病学杂志》发表的一篇论文称，通过对6万到44万人的遗传基因数据分别分析了这18个候选基因，发现这些基因片段与抑郁症毫无联系。

作者们最后做出结论说“The study results do not support previous depression candidate gene findings, in which large genetic effects are frequently reported in samples orders of magnitude smaller than those examined here. Instead, the results suggest that early hypotheses about depression candidate genes were incorrect and that the large number of associations reported in the depression candidate gene literature are likely to be false positives”.

"我们的研究结果不支持以前研究的抑郁症候选基因所得到的发现。在过去这些远少于本研究样本的研究中，经常发现这些基因片段对抑郁症有着重要的遗传效应。相反，本研究的结果表明，过去所假设这些抑郁症候选基因的作用是错误的，大量文献中报告的抑郁症和这些候选基因的相关性很可能都是假阳性。"

为此，ED YONG以“浪费了1000篇研究论文 几十年来关于抑郁症遗传学的研究是建立在不存在的基础之上。这是怎么发生的？”为题在The Atlantic上发文，对过去的研究提出了质疑。以下两段尤其尖锐：

“Many fields of science, from psychology to cancer biology, have been dealing with similar problems: Entire lines of research may be based on faulty results. The reasons for this so-called reproducibility crisis are manifold. Sometimes, researchers futz with their data until they get something interesting, or retrofit their questions to match their answers. Other times, they selectively publish positive results while sweeping negative ones under the rug, creating a false impression of building evidence.”

"在许多科学领域，包括心理学和癌症生物学，一直面临着类似的问题：那就是整个研究领域可能是建造在错误结果的基础上的。这种所谓的再现性危机的原因是多方面的。有些是因为研究人员梳理他们的数据，直到他们找到那些他们感兴趣的东西。甚至拿着心仪的答案去修理科学的问题。有些是因为他们发表文章会只挑阳性结果，而舍弃阴性结果，这就造成了阳性证据很强的错误印象。"

Beyond a few cases of outright misconduct, these practices are rarely done to deceive. They’re an almost inevitable product of an academic world that rewards scientists, above all else, for publishing papers in high-profile journals—journals that prefer flashy studies that make new discoveries over duller ones that check existing work. People are rewarded for being productive rather than being right, for building ever upward instead of checking the foundations. These incentives allow weak studies to be published. And once enough have amassed, they create a collective perception of strength that can be hard to pierce.

"除了少数彻头彻尾的不端行为，这些做法并没有故意想要去欺骗谁。它们几乎是学术界不可避免的产物，在顶级期刊上发表论文是科学家的荣耀。这些期刊更喜欢发表那些闪闪发光的研究，而不是检验现有工作的令人乏味的研究。学术界奖赏的是更能产出而不是产生更为正确的研究。在这两者的共同影响下，一些较差的研究得以问世，一旦同类较差的研究积聚多了，它们就会形成一种难以揭穿的集体力量，假象变成了科学。"

本人认为，新的研究更多显现了大样本的力量。以往的研究之所以出现偏差也可以从统计学上寻求原因。 和以往的研究相比，新的研究的规模很大。许多过去的研究只包括非随机收集来的几百人。例如，从统计学以小于5%的概率来判断显著性意义来看，做一百个小的研究就有可能出现5次假阳性，如果学者只报道阳性的5次而忽视了阴性的95次，很可能出现偏见的结论。但是把这一百个小的研究的全部样本都包括在一个分析中，就会大大减少这种偏差。

当然，那一千多篇过去的文章的作者们肯定有人会检查这个研究和分析大数据， 如果他们还能找到支持这18个抑郁症候选基因的任何一个的话，他们也将会发表文章反驳这篇文章。但从现在该文作者信心满满的情况来看，似乎他们还没有收到可能被反驳的信息。

 本人认为， 遗传基因对抑郁症的影响只不过是一个易感程度的问题。 在压力山大的情况下，普通人都会患上抑郁症。 例如美国医生们是一群学习优秀，吃苦耐劳的人群， 但也是抑郁症发生率最高和自杀率发生率最高的人群之一。很难想像医生们的身上比一般人会带有更多的抑郁症基因。如果有的话，这群人如何度过8年的刻苦学习，然后又忍受工时漫长而十分艰苦的住院医生训练?

因此本人并不期望存在着对抑郁症占主控地位某个或数个候选基因，而赞同可能存在着成千上万的相关基因，每个基因的作用都不大，但在每个人的身上数量不同。随着科学技术的发展，遗传学家终于可以对整个人类基因组进行测序时，有人发现与某些精神紊乱疾病相关的基因可以达数千个，而每个基因只拥有微小的功能。

本人也赞同YONG 引用该论文作者的所说的话，精神病学中的基因研究或许要从候选基因理论中吸取教训和获得重生。这些工作将包括公开数据，并且给精神病遗传学的研究设立严格的标准。只有以史为鉴，才能在更为精准的技术下推动科学继续向前发展。

主要参考文献

Richard Border et al. No Support for Historical Candidate Gene or Candidate Gene-by-Interaction Hypotheses for Major Depression Across Multiple Large Samples. Am J Psychiatry. 2019 May 1;176(5):376-387.

 ED YONG， A Waste of 1,000 Research Papers  - Decades of early research on the genetics of depression were built on nonexistent foundations. How did that happen? .The Atlantic。 MAY 17, 2019