从失业后移民到mRNA新冠疫苗的先锋

作者:yunmu  于 2020-11-28 08:10 发表于 最热闹的华人社交网络--贝壳村

通用分类:健康生活|已有6评论

自从70年前DNARNA到蛋白质的中心法则被发现以来, 科学家一直梦想通过注射特定的mRNA(信使RNA)指导人体细胞定量制造某种蛋白质来治疗或预防疾病。

这次Pfrizer & BioNTechModerna所开发的有效率达95%的新冠疫苗都是基于这一思路。注入mRNA使人体细胞制造新冠病毒刺突蛋白, 后者可诱发人体产生抗新冠病毒的中和抗体, 从而起到预防新冠病毒感染的作用。

而使该思路变为坦途很大程度归功于一个美国移民三十多年的痴迷努力和苦苦探索, 她是匈牙利移民到美国的生物科学家Katalin Kariko

Karikó1955117日出生于东欧的匈牙利。上学期间读书和研究都很优秀。1978年,她开始从事并迷上了mRNA的研究,并于1980年合成了RNA, 获得博士学位后, 她在匈牙利塞格德(Szeged)的生物研究中心继续她深爱的mRNA研究。  

在自然界,人体利用mRNA来命令细胞制造数百万种蛋白质, 并通过这些蛋白质来维持自身的生命和健康。从理论上来说,体外设计的mRNA在注入体内后,是可以通过该途径产出某种蛋白质的, 从而达到治疗或预防疾病的效果的。例如, 如果某个罕见病是因为患者缺乏某种酶, 注入指导该酶生产mRNA应该可以逆转该疾病。

似乎从mRNA到蛋白质就是这么一个简单的过程。但是, 理论虽美好, 现实很骨感。或许是那个年代生物技术水平并不高, 科学家们在mRNA应用技术上踢到了铁板,年青的Kariko也没有取得像样的科研成果。1985, 而立之年的她尝到了人生的第一个苦果, 被匈牙利所在单位解雇了。

当时中国远比匈牙利落后, 刚刚开始设立博士学位和开放留学美国。但是, 中国留学生大多在中国有着令人羡慕的工作, 自认为是天之骄子, 来到美国是为了实现自己的雄心壮志。

Kariko不同, 她最近谈到她是被迫离开匈牙利: 失业前她从没有出国的打算。失业后, 她首先试图在欧洲找个工作继续自己的mRNA研究, 最后是美国宾州费城的天普大学(Temple University)给她提供了类同方向的博士后岗位。1985, 她带着丈夫和两岁的女儿来到了美国。

此时的美国, 研究mRNA治疗方向仍然方兴未艾Kariko看到了英雄有用武之地, 努力研究和发表论文, 论文发表了不少, 但是突破性进展不大。好在该方向在美国越烧越热, Kariko1989年有幸成为宾夕法尼亚大学的教授.

但是, 随着研究的深入, 不少先前进场的科学家们发现, 注入的mRNA有个致命的缺陷: 出师未捷身先死“。还没有等到它能够指令身体细胞生产蛋白质, 人体已经把它锁定为外来入侵者,很快促动强烈的免疫反应将其歼灭之。在此过程中, 极端时甚至引起细胞因子风暴导致个体死亡。很快, 科学家们纷纷离开这无望的领域

在美国研究型大学, 如果你拿不到研究经费, 不能成为PI (Principal Investigator), 即使你有教授的头衔, 那也和博士后差不多。Kariko也深知这一点, 于是她一直在拼命申请科研经费,加入宾大后更是如此。正如她最近回忆时说的 “我每晚都在为申请经费忙碌:资金, 资金, 资金。但是等来的回复总是: 不给,不给,不给”。 

 1995年,因为担任教授6年还没有申请到科研经费,Kariko被宾大降到教授中的最低一级, 40岁又进入了人生低谷。Kariko也是性情中人, 最近还如数家珍地展示这些当年令她心碎的资金拒绝信。

 不过,Kariko初心不改, 仍然在该方向努力研究, 发表论文。1998年,她终于迎来了第一笔科研资金。虽然只有区区10万美元, 但这使她信心倍增。一天,她在复印资料时遇到了刚从NIH跳到宾大的免疫学家Drew Weismann,  从此开始了Weismann-Kariko合作项目的黄金时代。第二年,她申请到了一笔一百万美元的资金。

 在这以后Kariko团队发表的一些重要论文中, 常常是以自己为第一作者兼通讯作者, Weismann为最后作者来发表的。在生物界, 如果不是通讯作者,最后作者往往也是资深作者或领导等。

 2004年,Karikó和Weismann迎来了一个重大的技术突破,通过稍微改变mRNA的核苷结构,就可避开免疫系统对新的mRNA的监视和初始免疫反应,这使mRNA治疗的方向又燃起了新的希望

 尽管Karikó略改mRNA结构避开它被免疫围歼的论文并未引起学术界的广泛注意,但它却吸引了两位关键科学家的关注: 一位在美国,是Moderna公司创始人之一;一位在德国,是BioNTech的创始人之一。

 于是,BioNTech计划利用Kariko的技术来开发依赖于mRNA癌症疫苗。2013年,该公司聘请Kariko担任高级副总裁,监督制造特定mRNA的工作。同在2013年,Moderna也开始了类似工作的征程。

201912月,该两公司还沉浸在如何征服癌症的研究中,武汉市的中国医生怀疑一些居民患上了一种病因不明的传染性肺炎。中国研究人员很快从患者体内分离出新冠病毒,并于2020110日在网上发布了其遗传序列。这两个公司知道它们的机会和使命来了。

因为使用mRNA的公司不需要病毒本身来制造疫苗,而只需科学家告诉计算机将什么化学物质以何种顺序组合在一起。ModernaBioNTech很快开始了研究新冠疫苗的工作。BioNTech的工作是和辉瑞合作的。上周辉瑞和Moderna都公布它们疫苗的有效率高达95% Kariko 的工作终于迎来了历史的认可。

理论上, 通过此途径来制造疫苗是安全的。例如,在mRNA新冠疫苗中, mRNA指导细胞合成病毒蛋白后会迅速降解,而病毒蛋白在诱发中和抗体产生后也会消失, 逐渐剩下抗体, 最后只剩下记住该病毒蛋白的免疫细胞。

 如果该疫苗接种后的长期作用仍佳及没有大的副作用,它将会为疫苗主导的群体免疫做出贡献;如果mRNA方法将来能够用来治疗癌症和遗传性疾病,它将成为人类征服多种疾病的一个锐器。

 

主要参考资料

 Crick, F. Central dogma of molecular biology. (PDF). Nature. 1970, 227 (5258): 561–3

https://hungarianspectrum.org/2020/11/22/a-typical-hungarian-story-katalin-kariko/

https://www.telegraph.co.uk/global-health/science-and-disease/redemption-one-scientists-unwavering-belief-mrna-gave-world/

https://www.emedevents.com/speaker-profile/katalin-kariko

https://www.medicalnewstoday.com/articles/covid-19-vaccine-live-updates#3


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发表评论 评论 (6 个评论)

2 回复 scripting 2020-11-28 17:08
一篇难得的好文章。谢谢作者的知识普及!
2 回复 ohmygoodness 2020-11-28 19:29
好文章,感谢博主的科普!如果疫苗经过此次抗疫测试获得成功,Kariko应该问鼎诺奖。
回复 yunmu 2020-11-28 20:37
s**ting: 一篇难得的好文章。谢谢作者的知识普及!
谢谢, 主要是因为Kariko的事迹比较感人, 值得传扬.
回复 yunmu 2020-11-28 20:41
ohmygoodness: 好文章,感谢博主的科普!如果疫苗经过此次抗疫测试获得成功,Kariko应该问鼎诺奖。
谢谢! 是的, 很多人都认为Kariko应该是诺奖候选人.  美国仍然是世界上创新力最强的国家. 我想, 这主要是因为美国聚集了不少一根筋的人, 只要他们当中的一小部分人最终取得成功, 就会产生很大的创新正能量
回复 宽心一笑 2020-11-28 21:49
谢谢您,好文章。无论是国家还是个体眼光远大的,总会尊重他人,帮助他人,Karoko就是最适合移民的,成为一个普普通通,地地道道的美国人民,您写得好好哦。
回复 yunmu 2020-11-29 01:22
宽心一笑: 谢谢您,好文章。无论是国家还是个体眼光远大的,总会尊重他人,帮助他人,Karoko就是最适合移民的,成为一个普普通通,地地道道的美国人民,您写得好好哦。
谢谢你的评论

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