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55年前，疟疾在非洲、亚洲，以及拉丁美洲广泛流行, 每年夺命近百万。 随着奎宁氯喹等一线抗疟耐药性的增加和治愈率的减少，历史呼唤一种新的抗疟药。1967年5月23日，中国启动了“523”国家项目，集中了60多个单位的多位科研人员，加强寻找抗疟药物。
1969年1月，屠呦呦以中医研究院科研组长的身份，参加了“五二三项目”。此前，国内其他科研人员已经筛选了4万多种抗疟疾的化合物和中草药。屠呦呦参与后，她整理出一个包括青蒿在内的640多种草药《抗疟单验访集》。
在最初的实验中，屠呦呦团队测试了380多种提取物，多数结果并不令人满意，青蒿的效果也不很好。后来屠呦呦注意到《肘后备急方·治寒热诸疟方》中的几句话：“青蒿一握，以水二升渍，绞取汁，尽服之。”原来该药不使用中药常见的高温煎熬法。
于是她改用沸点较低的乙醚在摄氏60度下制取，1971年10月，终于在实验室中观察到青蒿素对鼠类疟疾显示出完全治愈的疗效。1972年3月，屠呦呦在南京召开的项目工作会议上报告了该实验结果。从那时始，青蒿素开始走向临床检验及在中国越南走向临床。
但是，青蒿素治疗疟疾在世界上的推广却是十分缓慢的，这主要是现代医学以随机双盲对照的临床试验为金标准，而欧美发达国家当时已通过灭蚊和奎宁氯喹治疗等在本土上消灭疟疾。越是疟疾猖狂的地区，越是贫穷落后。1995年，无疟疾的国家人均GDP（按当时的购买力计算）为8268美元，是有疟疾的国家人均GDP（1568美元）的5倍。
在2000年以前的青蒿素的相关临床试验中，基本上没有超过1000例患者的。因为每个临床试验的样本太少，2001年，有学者对青蒿素和奎宁对比治疗严重恶性疟疾患者的数据进行了荟萃分析，这包括7个随机对照试验中全部1919名患者的数据。
总体而言，在接受青蒿素治疗的 961 名患者中，有825人存活，而接受奎宁治疗的 958名患者中有794人存活（使用青蒿素的相对死亡风险比奎宁低20%左右；或许是因为样本太少，该分析还没有统计学意义(p=0.08)。(严重恶疟患者往往在数天内恶化，占全部疟死人数的90%以上，在没有奎宁的年代，其存活率常低于70%)。
然而，把死亡或不良神经系统后遗症合在一起统计，青蒿素明显优于奎宁，相对不良风险比奎宁低23%（P = 0.02)。该研究得出结论，在治疗严重恶疟方面，青蒿素至少与奎宁一样有效，在严重不良事件方面优于奎宁。
2007年3月，世卫组织在新闻稿中说：“2001年，世卫组织向恶性疟疾流行的所有国家推荐以青蒿素为基础的联合疗法(ACT)。到2007年，在需要以青蒿素为基础治疗的76个国家中，有69个已采纳这一建议。但是这些治疗药物供不应求。估计在世界上6亿需要该疗法的患者中，只有约0.82亿人(14%)通过公共销售系统(占发展中国家抗疟药销售的90%)获得该药物.”
2012年，又有学者对青蒿素和奎宁对比治疗严重疟疾的临床试验进行了新的荟萃分析。这项研究包括了参加这些随机对照试验的5765 名儿童和1664 名成人。在儿童中，青蒿素组的存活率为91.7%，明显高于奎宁组的89.1%（相对死亡风险比奎宁低24%）。青蒿素在成人中的疗效更佳，相对死亡风险比奎宁低39%）。该研究证实了青蒿素的疗效优于奎宁。
但是，疟疾是狡猾的，不久恶性疟原虫也对青蒿素产生了耐药性，首次出现的是大湄公河区域如越南老挝柬埔寨等国家，根据2021年NEJM(新英格兰医学杂志)的报道，非洲地区疟原虫对青蒿素的耐药性也在增加。
按照世界卫生组织的报告，疟疾的发病率和死亡率近年又有所抬头：例如从2019年到2020年，疟疾病例从2.27亿上升到2.41亿，疟疾死亡人数从55.8万增加到62.7万(但有2.2万死数是因采取了新的计算方法)。主要原因有多个有疟疾的国家的卫生条件恶化, 及疟疾对药物和杀虫剂的抗性增强。
Credit to OurWorldData
目前青蒿素仍为世界上治疗疟疾最为有效的药物，这也得益于人类善用鸡尾酒疗法。例如，在2020年Lancet(柳叶刀)发表的一项在湄公河区域进行的随机对照治疗恶疟患者的试验中，尽管ACT(双氢青蒿素-哌喹)治疗42天后PCR 校正的有效率降到48%；但是三联疗法（双氢青蒿素+哌喹+甲氟喹）治疗的PCR校正的疗效高达98%。
70年前，疟疾在美国被消灭了。但是自 1970 年代中期以来，美国国内诊断出的疟疾病例数一直在增加，主要发生在那些到过疟疾流行国家的游客和新移民。美国的疟疾病例在 2017 年上升到 2,161 例，是 45 年来的最高数字，近年一直超过2千例。