阿尔兹海默病的原创发现被疑造假

本月，著名《科学》Science杂志发表的质疑一个阿尔茨海默病动物实验的重要发现的调查报告引起了广泛的关注，该发现的原创论文发表在2006年著名学术期刊《自然》Nature上。

其实，即使是被药厂重复证实的动物实验的结果，经临床试验检查后90%最终也不能够应用于预防和治疗人类疾病，这似乎没有什么值得大惊小怪的。但是，该文章被发现篡改了图像。

16年前，明尼苏达大学的科研团队首次在Nature上报道，他们在阿尔茨海默病模型转基因小鼠的大脑中，发现了一种寡聚体-Aβ*56。当他们把Aβ*56分离提纯并注射到健康幼鼠体内后，它们的记忆力明显下降，表现出鼠忆缺陷, 有图有真像。

回溯到1906年，德国精神学家与病理学家阿尔茨海默发现了阿尔茨海默病，其特征是在脑组织中出现许多异常团块和缠结纤维束。使用病理染色表明它们是淀粉样蛋白。在1980s，斑块中的主要蛋白质最终被确定为β-淀粉样蛋白。但是，科学家对它们到底是该病的原因还是结果一直在争论不休。

自1990年以来，不少研究人员和临床医生一直在试图将淀粉样蛋白致病假说转化为治疗阿尔茨海默病的方法。这包括寻找到了减少β-淀粉样蛋白聚集甚至促进其清除的物质。例如，已能制造针对β-淀粉样蛋白本身的抗体，它们可以减少甚至清除β-淀粉样蛋白。

但是，理想很丰满，现实很骨感。使用这些措施企图逆转阿尔茨海默病在临床研究都没有达到目的。与对照组患者相比，这些疗法都没有在减少阿尔茨海默病发病率或减缓该病进展上显示出有统计学意义的结果。

例如，经过抗体治疗试验后，试验组参与者大脑中淀粉样蛋白水平明显比对照组减少了。但是，这并没有导致试验组的认知状态有明显改善。甚至没有显著地减缓试验组阿尔茨海默病的进展。

于是，科学界开始使用种种假说来解释这一失败。其中一种解释为，也许只有特殊亚型的β-淀粉样蛋白，例如在一定长度，或一定聚集/寡聚状态下，才是引起阿尔茨海默病的元凶，当我们精确地瞄准它时，我们将会看到真正的临床效果。

明尼苏达大学的动物实验的结果迎合了这个假说，可谓是这一领域许多人期待已久的发现。因此，Aβ*56一经报道，就被认为是在脑组织中发现的第一种会导致记忆障碍的物质。Nature在当年的社论中也称，Aβ*56是引起阿尔茨海默病的头号嫌疑犯。

这个结果为“淀粉样蛋白起源假说”提供了最为有力和更为特异的支撑，该领域的科学家纷纷坚定了该方向或移向该方向。从那时起，该论文已被引用了大约2300次，NIH对“淀粉样蛋白, 寡聚物和阿尔茨海默病”研究的支持，也从零美元上升到2021年的2.87亿美元。

然而，尽管Aβ*56为这一方向做大了蛋糕，但几乎没有明确的证据表明Aβ*56有如此功能。2021年，范德比尔特大学神经科学家Schrag受雇对阿尔茨海默病实验性药物进行调查，在经过一系列对比之后，Schrag发现明尼苏达大学Aβ*56的相关论文存在着多个图像篡改的迹象。

最终，Science的调查组也参加进来工作了半年。他们发现，在该团队关于Aβ*56的20多篇论文包含那篇发表在Nature上的论文中，多达70张图像有篡改过的痕迹。Science杂志表示还需要对原始图片作进一步的调查。

科学家都是挺聪明的人，明尼苏达大学团队关于Aβ*56的工作确实提高了该领域的兴奋度和资金水平，Aβ*56的大旗下也人来人往，但从来没有人针对Aβ*56蛋白做过任何临床试验。

目前在美国唯一上市治疗阿尔茨海默病的药物是单抗aducanumab，它比较广谱，既能针对斑块中的聚集淀粉样蛋白，也能针对某些寡聚体, 使用的替代终点是淀粉样蛋白斑块的减少。但是，不少专家认为还没有足够的证据显示它是有效的。

该篡改事件或许会削弱公众对科学的信任度。但科学家至少开始展示他们能够发现并纠正罕见不当行为的能力。其它行业例如法律界也必须有勇气来纠正假案错案。这样，我们的世界才能减少阴霾，充满阳光。