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研究人员发现一种遗传倾向会增加乳腺癌转移的风险
2024 年 12 月 9 日facebook 分享按钮twitter 分享按钮linkedin 分享按钮电子邮件分享按钮分享
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Tavazoie 实验室组织学图像当小鼠被设计成携带人类 PCSK9 基因的变体时，它们的乳腺癌转移率会更高，从这张显示 PCSK9 影响的小鼠肺组织图像中可以看出。（Tavazoie 实验室）
90% 的癌症死亡是由于癌症扩散，而不是原发肿瘤的并发症。因此，50 多年来，科学家们一直在探索肿瘤内哪些恶性突变可以让流氓细胞脱离原发肿瘤，并通过血液和淋巴系统转移到全身。
但新的研究表明，另一种机制被忽视了——驱动转移的难以捉摸的突变可能不是在肿瘤本身的扭曲 DNA 中发展，而是在患者的正常遗传 DNA 中发展。这项发表在《细胞》杂志上的研究结果首次提供了乳腺癌转移的遗传易感性证据，具有深远的临床意义——包括一种可能预防转移的治疗方法。
“我们认为转移至少在一定程度上是一种遗传性疾病，”洛克菲勒大学的 Leon Hess 教授 Sohail Tavazoie 说。“我们过于关注癌细胞，即‘种子’，而忽略了生殖细胞——‘土壤’。现在很明显，关注土壤至关重要。”
问题的根源
尽管科学家们几十年来一直在严格研究转移，但对转移性肿瘤的广泛基因组测序却一无所获。患者肿瘤中充满了突变基因，但没有一个被证明能特异性地驱动转移。 “因此，我们假设，可能是宿主自身的基因，而不是肿瘤，导致了这些突变，”Tavazoie 说。
事实上，Tavazoie 及其同事此前已证明，APOE 的各种种系等位基因可以增强或抑制黑色素瘤转移。为了查明乳腺癌转移是否以类似的方式运作，Tavazoie 实验室对来自多个国家的大量患者进行了人类遗传学研究。
PCSK9 基因的一种常见变体立即引起了他们的注意。这种基因变体存在于 70% 的白人女性的种系中，与乳腺癌存活率降低有关。当该团队用人类 PCSK9 的相关变体改造小鼠时，转移率增加了。瑞典隆德大学的同事通过对大量斯堪的纳维亚早期乳腺癌患者的分析进一步验证了这些结果。他们的发现十分惊人：携带 PCSK9 变异的患者在 15 年内面临 22% 的转移风险，而未携带 PCSK9 变异的患者风险仅为 2%。
“我们的研究结果强调了国际合作的重要性，从定义上讲，国际合作涉及来自多个国家的研究人员和患者群体，”Tavazoie 实验室的研究生、论文第一作者 Wenbin Mei 说道。“此外，这还表明人类遗传学已经变得多么强大。随着新技术将计算分析与实验模型相结合，我们正处于一个解答难题的伟大时代。”
深入挖掘
该研究由 Hess 家族基金会和美国国家癌症研究所资助，还揭示了 PCSK9 变异如何驱动转移。通过降解癌细胞上的 LRP1 受体，该变异似乎会引发一系列基因激活，这对于转移启动非常理想。有趣的是，该实验室之前对黑色素瘤的研究发现，促进或抑制转移的 APOE 等位基因也作用于 LRP1。“值得注意的是，在两种不同的癌症中，转移机制都集中在这个受体上，”Tavazoie 说。实验室未来的工作将集中在 LRP1 在转移中可疑的一致作用上。
尽管现在有证据表明 PCSK9 变异与转移性疾病有关，但 Tavazoie 澄清说，患有这种变异的患者不应惊慌。数据显示，患有这种变异的患者转移风险为 22%，而没有这种变异的患者转移风险为 2%。“大多数患有早期乳腺癌且携带这两种变异的患者都不会发生转移，”他说。
但他现在对减少携带这种变异患者的转移性疾病的可能性持乐观态度。本研究包括初步工作，表明可以使用一种阻断 PCSK9 活性的抗体来抑制 PCSK9，这种抗体已经获批用于治疗高胆固醇。 “这是一种安全且耐受性良好的药物，”塔瓦佐伊说，同时提醒说，需要进行临床试验来证明其对癌症的疗效。“我们希望有朝一日，携带这种变异的高危患者能够得到积极治疗，从而降低他们患癌症的几率。”