癌症治疗的靶向药物是否真如报道的有效?

作者:kylelong  于 2017-6-7 11:48 发表于 最热闹的华人社交网络--贝壳村

作者分类:科普知识|通用分类:网络文摘

关键词:癌症治疗

 

靶向治疗或靶向分子治疗是一种以干扰癌变或肿瘤增生所需的特定分子来阻止癌细胞增长的一种药物疗法,而非一般的干扰所有持续分裂细胞(不稳定细胞)的传统化疗法。放射疗法尽管是针对特定肿瘤的,但是并非此处“靶向”的含义。

癌症靶向治疗在被认为是比当今其它疗法(手术、放疗、化疗)更加有效,并且对正常细胞伤害更小的疗法。

靶向治疗可以治疗乳腺癌,多发性骨髓癌,淋巴癌,前列腺癌,黑色素瘤以及其他一些癌症。

Mark Greene在1985年报告,确切的实验(在体内和体外环境用单克隆抗体处理Her2/neu软化细胞)表明靶向治疗会逆转肿瘤细胞恶性表型。这是靶向治疗的首次验证。

什么是靶向药物?

顾名思义,靶向药物就是针对肿瘤特定靶点的药物,也就是肿瘤细胞有但正常细胞没有,或者肿瘤细胞多但正常细胞少,因此可以产生特定的抗肿瘤作用,而对正常细胞影响很小。

遗憾的是,不是所有的肿瘤病人都有特定靶点,或者说不是每个肿瘤病人都有目前已知靶向药物可以针对的靶点。肿瘤与我们人类一样,虽然大家都是人,但也是千奇百怪、各有特质的。有特定靶点的病人,从某种方面来说,是很幸运的。

那么,有特定靶点的肿瘤病人,多不多?不多。大家可知现在风靡全球,赚钱无数,称霸肺癌领域的靶向治疗药特罗凯、易瑞沙刚上市时是一片低迷,因为有特定靶点的人太少,马上就要破产了。没错,是我们伟大的中国人(亚洲人)拯救了它!

香港中文大学的临床医学教授Tony-Mok(肺癌大牛,是个老帅哥,业余时间还在香港主持美食节目)在肿瘤学最高水平专业杂志JCO上发表了一片有关肺癌靶向药物的文章,发现亚洲,女性,不吸烟,腺癌中高表达特定靶点(EGFR突变),对EGFR-TKI类靶向药有效率高,从而在江湖上引来一片血雨腥风,有人哭有人笑,也奠定了Mok在肺癌界的江湖地位。

后来EGFR-TKI类靶向药风靡全国,写进美国NCCN指南、还有世界各地、还有中国的指南中,成为推荐的特定人群的首选用药。目前,在中晚期肺腺癌中,治疗前行EGFR基因检测也是一种常规的推荐,有突变的人去吃靶向药,那效果绝对好。当然,价钱也是绝对的高。

是不是你有钱,有突变,吃上靶向药就高枕无忧了?不是,因为会有耐药性。

现在的制药厂竞争激烈,三大EGFR-TIK靶向药厂纷纷推出买半年后终身免费赠药,买五个月后终身免费赠药等优惠促销活动,但是你以为精明的药厂要做赔本的买卖吗?你错了,因为大部分人吃靶向药4-6个月后就耐药了!目前的研究倾向于由于肿瘤的异质性,也就是说只有一部分肿瘤表达特定靶点,当你杀灭了这部分肿瘤后,那些没有表达特定靶点的肿瘤还是会生长,终于长到不可收拾!

癌症,病灶转移,医生推荐使用靶向药物治疗,无可非议。据某些医生称靶向药物有一定特殊疗效,而且也有患者使用后情况稳定,这是靶向治疗推广应用的兴奋剂。这种精准医疗的一种趋势,是逐渐神话了“基因检测”。

如果一个患者存在基因突变,则对应基因突变靶点的靶向药物就是有效的。但这已经被证明不是这样,因为有些药物的疗效还与肿瘤病灶部位、肿瘤微环境是有关的,同样存在突变基因肺癌有效的靶向药物,其他癌种就不一定有效。

另外一个问题是没有检测到基因突变,就可以证明靶向药物一定无效吗?就必须一直放化疗而不要有任何试试、侥幸的心态吗?”答案也许是否定的。

我们一起来看看下边的几个实例(来自网络)。

第一个侥幸的故事

病友A最开始组织样本是送检到某家基因检测公司,结果样本不合格,不能进行基因检测,而被退回来了。不得已就送检到另一家基因检测公司,这一家公司对样本没有那么挑剔,检查结果为EGFR阳性,合并cMET基因扩增,但是扩增倍数是2倍多一点。推荐使用靶向cMET的克唑替尼、卡博替尼(XL184)等。

但是患者使用184的效果并不好,这让人很困惑,按照基因检测的逻辑,应该是MET基因扩增导致的EGFR第一代TKI耐药,所以特罗凯联合XL184是有效的才对,但是结果是无效的。

关于cMET基因扩增,这是EGFR基因靶点耐药的一个原因,但是扩增多少倍算是扩增了,这个倍数究竟是多少,2倍还是3倍,是否DNA水平的cMET扩增就一定导致MET蛋白高表达,MET蛋白高表达就一定会耐药吗?这些答案是不确定的,我自己也不知道答案,而且应该没有人可以给出肯定的“是”或者“否”的答案。

最后根据概率,盲试了AZD9291(奥希替尼),毕竟这个是EGFR第一代TKI耐药的主要原因,占了60%的概率。虽然使用胸水沉淀组织样本做的基因检测,而且明确地检测到了EGFR的19外显子突变,而且确实没有检测到T790M突变,原则上这根本不是使用azd9291的理由。但是确实情况不乐观,患者也决定试试了。

结果几天下来体感就明显变好,肿瘤标志物也在快速下降,我自己为患者高兴,嗯,可以这么说这几天我最高兴的事情就这个了。但我也重新刷新了我的认知——基因检测是一个技术,但不是命运审判的神器。

第二个侥幸的故事

病友B最开始诊断的时候就检测了EGFR和ALK基因突变,结果都为阴性。后来又使用外周血做检测样本做206个基因的检测结果仍为阴性,最近患者出现了胸水,于是开始了各种奔波取胸水、检查胸水里癌细胞的比例、将胸水离心做成石蜡标本,邮寄基因检测公司再次做检测,结果仍为阴性。顺便做了PD-L1的检测,结果也是阴性。

当家属说盲试针对EGFR靶点的第三代靶向药物AZD9291有效,肿瘤开始明显缩小了,我的大脑开始黑屏,重新狠狠地刷新了一下。

要知道这个患者使用诊断时术后的组织样本做过EGFR检测,后面的两次检测都是在全国知名的基因检测公司做的,技术上我自己感觉是应该靠谱的。

但是为何是阴性呢?患者最开始诊断后盲试的易瑞沙也是有效的,虽然时间只有3个月,但是病情进展后,就开始使用化疗了。越过了一次次磕绊,终于侥幸地,靶向药物有效。但是也许很多患者没有这个幸运。

但是,所有的这些究竟是为什么呢?

其它案例:案例1

一个十岁的小患者被诊断为低分化肺部粘液表皮样癌,这种类型的肿瘤约占所有肺癌的0.1-0.2%,肺部粘液表皮样癌没有标准的治疗方案,但是最近也有报道说EGFR突变阴性的肺部粘液表皮样癌患者对吉非替尼(易瑞沙)是敏感的。研究者对这个10岁的小患者使用了易瑞沙(使用剂量为每天125mg),虽然患者的EGFR基因突变是阴性的,但是观察到了疗效。患者接受右中叶、下叶切除术,淋巴结清扫术,手术后使用吉非替尼治疗18天后体重开始增加,手术后一个月的胸部CT发现无复发,随访22个月,没有肿瘤复发。文献上给出的结论是:预示着治愈。

有研究报道CRTC1基因和MAML2基因发生融合,形成一个融合基因,这个融合基因在50%以上的肺部粘液表皮样癌被发现,这个融合基因可以上调AREG这个基因,该基因编码了EGFR基因的配体蛋白,易瑞沙是可以抑制过表达EGFR导致的活性的,因此根源可能在这里。

所以目前的研究认为虽然EGFR基因突变阴性,但是易瑞沙也有效的原因可能是这样的。也就是歪扭七八地拐了几下子,还是间接性地起到了抑制的效果。考虑到一多半的肺部粘液表皮样癌存在那个融合基因突变,那么是否一多半的患者可以使用易瑞沙获益呢,这期待和呼吁临床研究者做些较大规模的人群,给这部分比例不高的患者一个交代。

案例2

另一篇文献报道的案例是年长的抽烟患者,在二线治疗中对特罗凯(厄洛替尼)敏感有效,该患者为什么在二线使用特罗凯呢?因为EGFR基因突变是阴性的,原则是不可能从特罗凯治疗中获益的。

这名71岁的患者是吸烟者,最开始接受化疗,二线使用了特罗凯,计量为每天150mg,18天后在脸上和脖子上发生3级皮疹,因此停药了2周,重新使用特罗凯100mg每天,皮疹降低为1级。当皮疹症状改善后,开始将计量重新恢复至每天150mg。

患者的三个病灶结节都随着特罗凯的使用开始缩小,即特罗凯确实有效。但是患者使用的检测确实是EGFR阴性,这又是为什么呢?

可能的解释

EGFR基因突变阴性的患者使用靶向药物有效,这应该不是特别的个案,有专家建议EGFR阴性的患者在二线也需要给靶向药物治疗的机会。对于EGFR基因检测阴性而使用靶向药物有效的原因,可能有以下几点:

本来存在EGFR基因突变,但是没有测出来。只是检测技术的灵敏度,或者取样的偏差和肿瘤的异质性等,导致虽然存在这么个突变,但是没有检测出来。尤其是血液样本中肿瘤细胞裂解释放的DNA浓度低,胸水样本中癌细胞的比例较少等,这些因素都可能导致检测结果阴性。

EGFR基因没有突变,但是存在EGFR蛋白高表达,即EGFR蛋白数量增多了,驱动肿瘤的发生。这个时候使用小分子酪氨酸酶抑制剂类靶向药物也是有效的,这不像是肠癌使用爱必妥,肺癌患者EGFR高表达使用TKI即可获益。

可能是其它的基因发生突变驱动了肿瘤的增殖,但是被激活的信号通路恰好经过EGFR这个靶点。也就是本来没有EGFR什么事情,是其它地方捣乱,只是从EGFR这里借一条路而已。但是如果使用易瑞沙或特罗凯,这些药物抑制了野生型EGFR蛋白的活性,起到了抗肿瘤的功能。当然,也有可能存在这么一个情况,易瑞沙这些药物不知道怎么歪打正着地抑制了某个蛋白,起到了抗肿瘤的活性。但是肿瘤本身很复杂,谁也不知道具体原因可能会是什么。

基因检测是一项非常重要的技术,这让人们在分子水平认识了肿瘤,即肿瘤是一种基因病,进而延伸出基于基因突变的靶向治疗。基于基因检测进行靶向治疗也被写入了国内外的肿瘤指南里面。

这篇文章也并非对“基因检测这一技术的价值”进行怀疑,基因检测无疑是肿瘤精准医疗的利器。我们只是给广大病友提供一个线索和警示。警示就是基因检测技术不是100%的准确,检测到基因突变使用靶向药物不一定有效,没有检测到基因突变不一定靶向药物无效。

个人建议病友在做基因检测时,尽可能多做一些基因,因为二代基因检测技术现在非常便宜,检测五六十个基因价格五六千,上千个基因也降低到万元以下了,单独测一个基因,两个基因价格也不低的。

我们有时会认为检测那么多基因又没有药物,但是检测那么多基因可以找到驱动肿瘤的基因是什么,尽量在较小的组织样本里没有漏检基因,因为假如就检测一个EGFR,如果是阴性,是究竟没有突变呢?还是检测技术和样本的问题。

当然也不敢说检测基因数目多就一定解决了这个问题,因为肿瘤太过于复杂,不只是信号通路的交叉,还有表观遗传学修饰,测的基因数目多只是可能避免一些错误和遗憾。对于抗癌的这场战役,除了坚强、勇敢之外,还有一个就是“永不放弃”,即便是基因检测是没有突变的,也可能靶向药物是有效的。

继续探讨

目前肺癌靶向药物主要是易瑞沙和特罗凯,一般EGFR突变患者服用后效果较好。但是也有些检测结果为不突变的患者服用后也有效。所以有些患者会不做检测直接服用靶向药物,一般服用一个月内可以判断是否有效。

凯美钠也被人称作国产易瑞沙,比英国阿斯利康的易瑞沙便宜点。国内一般经济条件好的会选择英国易瑞沙,条件较差的会选印度版易瑞沙。

国内的药不清楚,搜了一下,对比试验对像是 Gefitinib(Iressa)和 Erlotinib。

这两个药的确在西方是允许在使用至少一次化疗不成功以后就可以使用的。不过如果是扩散到脑,这些药是否能穿过血脑屏障还是个问题。

另外,作为靶向药物,试验结果表明,这两个药都是对 EGFR 基因过表达,基因有对应变易的肺癌最有效。

比如 Gefitinib,对一般肺癌病人无好处。所以必须是医生认定这药会有帮助才能用。

Erlotinib: FDA Approval for Erlotinib Hydrochloride,2004 年批准时,发表对 EGFR 高表达着有效,低表达者无效,但因为二者有重叠,所以结论不明确。

今年 5 月又批准了Erlotinib 可以作为首选药物治疗有特定 EGFR 变异(epidermal growth factor receptor (EGFR) exon 19 deletions or exon 21 (L858R) substitution mutations.)的肺癌。

发表在2016年9月《柳叶刀》杂志上的英国研究结果指出,高达50%的癌症患者是死于化疗药物(化疗开始的30天之内),而不是癌症本身。 拒绝接受化疗的人其平均生存的时间为12.5年,而接受化疗的人其平均生存的时间只有3年(此项研究发表在“纽约科学院汇刊Transactions of the New York Academy of Science”杂志上)。

抗癌药的作用原理是产生活性氧类(reactive oxygen species ROS)自由基,通过ROS来诱发癌细胞的自杀性死亡,从而起到抗癌的效果。

证据清晰显示,导致癌症的原因并非仅仅是基因突变,还有一些其它因素在发挥作用。癌细胞中的基因突变过于随机。某些癌症甚至没有任何基因突变在发挥作用。那么,癌症的驱动因素究竟是什么?

简而言之,人们普遍认为于癌症有关的细胞核基因缺陷实际发生在下游。首先是线粒体损伤,然后才会触发可能导致癌症的细胞核基因突变。

此外,科学家现在还发现,线粒体功能障碍是几乎所有疾病的核心,因此,线粒体功能也成为了所有健康或疾病预防计划的焦点。
 
事实上,ROS在杀死癌细胞时,也同时损伤了正常的细胞,而身体中最容易被ROS损伤的部位就是线粒体。根据最新癌症研究的进展,线粒体的损伤是癌症产生的根源。
 
线粒体是细胞产生能量的场所,ROS在一定量的范围之内是好的,它为身体提供能量(能量加工的过程中需要自由基的参与),同时消灭癌变的细胞。
        
但是,ROS是一把双刃剑,过多时一方面会直接导致癌细胞的产生,另一方面能够直接损伤线粒体,当大量的线粒体被破坏,不能产生足够的能量时,线粒体就会指令细胞改变代谢方式,即不通过线粒体来制造能量,使自己能够继续生存下来,这种代谢就是糖酵解,而细胞只有癌变以后才能通过这种方式生存下来,即在有氧的情况下进行无氧代谢。
 
根据《Tripping over the truth》书中的解释,化疗失败的原因是医学界对癌症本身还不十分了解。尽管ROS能够杀死癌细胞,但只是短期的效果。癌细胞也是非常聪明的,新的癌细胞经过重新调整,使自己全副武装起来,产生大量的抗氧化剂来抵消ROS对自己的攻击,使ROS失去了其抗癌的作用。然而,对身体的正常细胞却具有同样的杀伤力。

因此,只是强调如何杀死所出现的癌细胞,而没有强调如何去杜绝新癌细胞的产生是癌细胞越杀越多的原因。
 
根据“癌症是代谢性疾病”这一理论,癌症产生的根源是大量线粒体遭受损伤,从而使细胞的能量代谢出现了问题,迫使细胞癌变以保证自身的生存。所以,在杀癌细胞的同时,更应该把注意力放在保护线粒体上,同时断绝癌细胞的食粮,使得现有的癌细胞无法生存,新的癌细胞无法产生。

因此,严格限制净碳水化合物的摄入量、同时采用生酮饮食的方式是断绝癌细胞食粮、同时为正常细胞提供食粮的有效方式。
 
净碳水化合物指的是:总碳水化合物的摄入量减去纤维的摄入量。就是说,吃碳水化合物时要多吃纤维(蔬菜和海藻),这样净碳水化合物的含量就低。

生酮饮食是一种高脂肪、适量蛋白质和低碳水化合物的饮食方式。它的原理是在体内胰岛素水平非常低(即血糖水平非常低)的情况下(例如严格限制碳水化合物的摄入、断食、饥饿),肝脏把体内的脂肪酸转化为酮体(ketone bodies),身体利用酮体制造能量。癌细胞没有利用酮体的功能,因此,生酮饮食是饿死癌细胞的饮食方式。
 
西方生酮饮食的标准是:脂肪占75%,蛋白质占20%,碳水化合占5%。

多项研究显示,对于正在接受化学疗法等传统癌症治疗的患者而言,营养性生酮(也就是高脂肪、低净碳水化合物饮食)可显著改善其健康状况。

还需要记住的一点是,葡萄糖是一种固有的“不良”能量,与燃烧脂肪相比,它会产生更多的活性氧和次级自由基。但要想燃烧脂肪,首先必须确保细胞健康、正常。癌细胞缺乏燃烧脂肪的代谢灵活性,也正因为如此,健康的高脂肪饮食是非常有效的抗癌方法。

如果您从燃烧葡萄糖获取能量,转换为燃烧脂肪获取能量,癌细胞就可能难以生存,因为大多数癌细胞的线粒体功能失调,不能有效使用氧来消耗能量。同时,健康细胞获得了首选的理想能量,这样就可以降低氧化损伤,同时优化线粒体功能。这种方法的总体效果,就是健康细胞茁壮成长,而癌细胞会被饿死。

抗癌,我们需要的是坚强的化疗?还是需要简单的改变饮食结构?

 

(收集整理)

 


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