阿尔茨海默病新药上市 研究者回应“造假”争议
来源：倍可亲(backchina.com)“没人理解你。你这东西为什么有效？” 12月29日，备受争议的中国原创阿尔茨海默病新药，甘露特钠胶囊（商品名“九期一”），宣布在中国上市。该药物的研究者、中科院上海药物研究所研究员耿美玉在发布会伊始播放的视频中，声泪俱下的讲述新药研发孤独、不被理解的心境。
国家药品监督管理局在今年11月2日曾公布，有条件批准“九期一”作为国家I类新药上市，这款新药用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能。
“有条件”批准曾引争议。耿美玉此前解释说，这是因新药申报资料中，大鼠104周致癌毒性试验正式报告还没有提交。12月29日，耿美玉说，该报告已在12月26日提交。
在发布会现场，耿美玉看起来从容得体，没有再次流泪。她身着西装，很利落，在台上发表简短的演讲，感激团队的奉献，感谢国家药监局的审评效率，向与此新药相关的众多机构一一致谢。即便被问到争议话题，她在回应时也表现出同样的镇定。
上海绿谷制药有限公司（下称“绿谷制药”）持有“九期一”的全球开发许可权。绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河告诉《财经》记者，国家药监局审批通过这个报告后，就会把对应的条件直接撤销掉。
12月29日起，患者可凭医生处方，在全国各大专业药房（即“DTP药房”）购买该药品。
自2003年以来，“九期一”是全球第一个被批准用于治疗阿尔茨海默病的新药。然而消息一出，两个月来医药界并不全是兴奋，而是不乏泼冷水者；11月29日，一篇署名为“饶毅”、写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函，更是将学界的质疑推上风口浪尖，文中直指耿美玉有关“GV-971 ”的论文涉嫌造假。
在争议最激烈的那段时间，耿美玉沉默不语。直到12月29日新药宣布上市时刻，耿美玉才回应称，“科学的发现本身一定是伴随着科学质疑的，这也是个必然的过程。在科学证伪的过程中，需要我们更多的临床数据说话，这是科学追求的最本质价值。”
耿美玉说，希望以开放的心态、合作共赢的模式，把“九期一”的机理搞得更明白，这也是“万里长征的第一步”，希望将来与科学界、工业界，以及各学科的专业人士共同努力，让中国的原创药不辜负患者的期望。
回应“饶毅举报”事件
11月29日，一篇署名为“饶毅”、写给国家自然科学基金委员会主任李静海的信函，引发广泛关注。
该信函的内容中，“饶毅”先反驳国家自然科学基金委对其论文不端调查申请，称其论文不存在学术不端行为，然后笔锋一转，指名应调查武汉大学基础医学院院长李红良、中科院上海生命科学研究院生化细胞所研究员裴钢、中科院上海药物研究所研究员耿美玉，称三人涉嫌论文造假。
饶毅，今年6月就任首都医科大学校长。事件发酵后，饶毅向媒体回应，“没有发出，有过草稿。”
这款新药，用于轻度至中度阿尔茨海默病，改善患者认知功能，是以海洋褐藻提取物为原料，制备获得的低分子酸性寡糖化合物。
中科院上海药物研究所研究员耿美玉领衔，与中国海洋大学、上海药物研究所、绿谷制药接力组队研发的这款新药，被视为中国首个阿尔茨海默病原创新药。
然而，甫一面世，这款新药就遭受质疑，包括这款药物的早期科研结论。这一新药的研究持续了22年，可耿美玉等人至今仅发表过一篇有关“GV-971 ”的论文。
“GV-971 ”，是“九期一”药品早期研究时使用的代码。这篇论文在今年9月的《细胞研究（英文版）》（Cell Research）上发表，该期刊由自然出版集团（Nature Publishing Group）与中科院上海生命科学研究院合作出版。
这篇论文显示，在阿尔茨海默病的进程中，肠道菌群失衡导致外周血中苯丙氨酸和异亮氨酸的异常增加，进而诱导外周促炎性Th1细胞的分化和增殖，并促进其脑内侵润。侵润入脑的Th1细胞和脑内固有的M1型小胶质细胞共同活化，导致阿尔茨海默病相关神经炎病的发生。
同步，该团队发现新型阿尔茨海默病治疗药物GV-971通过重塑肠道菌群平衡、降低外周相关代谢产物苯丙氨酸/异亮氨酸的积累，减轻脑内神经炎病，进而改善认知障碍，达到治疗阿尔茨海默病的效果。
11月28日署名“饶毅”的这则信函中就直接称，今年中科院上海药物研究所的耿美玉研究员作为通讯作者的文章 （Wang et al Cell Research 29：787-803），号称其发明的药物 GV-971 能够通过肠道菌群治疗小鼠的阿尔茨海默病。“这篇文章，不造假是不可能的”。
12月29日，绿谷制药董事长吕松涛回应称，“一个新事物被质疑是非常正常的，但是如果没有任何依据，就说‘不造假是不可能的’，这句话好像还是有点过于随意，或者说过于随便了。”
《财经》记者查到，全球学术圈知名打假网站PubPeer上，也有用户指出上述论文有造假之嫌，存在图片不当裁剪、一图多用等问题。这篇论文有26个署名作者。
12月29日，耿美玉回应称，关于“九期一”作用机制的研究长达20多年，是一个不断探索，不断认识，不断修正的过程。
耿美玉说，最早期的时候，研究团队认为“九期一”是一个靶向为Aβ的药。随后在临床二期，包括大量的其他实验动物上的表现，发现“九期一”的作用超过了靶向Aβ的作用。2015年，恰恰是国际上关于肠道菌群与神经退行性疾病、肠道菌群与大脑性疾病、肠道菌群与慢性复杂性疾病的学说、假说、理论不断被大家开始认知的时候，耿美玉说，“我们有幸把我们的研究重点转移到了’九期一’是否也可以通过肠道菌群发挥抗老年痴呆作用的研究领域上。”
耿美玉说，团队前后做了2700多只老鼠的试验，做了23批的试验，互相佐证、互相补充、互相完善，才有了今年9月上述论文中的研究成果。
吕松涛说，“我们也非常欢迎饶先生，如果有兴趣参加我们肠道菌群的研究中，我们是非常欢迎的。”
下一步临床试验如何进行
11月2日国家药监局称，“九期一”是我国自主研发并拥有自主知识产权的创新药，获得国家重大新药创制科技重大专项支持。阿尔茨海默病发病机制十分复杂，病程时间长，治愈难度大，该药的上市将为患者提供新的用药选择，国家药监局同意其“有条件批准上市”。
这是因新药申报资料中，大鼠104周的致癌毒性试验正式报告还没有提交。当时申报时，上述致癌试验也已完成，但资料没有准备好。基于患者的迫切需求，递交有条件上市，审评机构要求其三个月内递交上述报告，否则取消新药证书资格。
12月29日，耿美玉说，大鼠104周致癌毒性试验的报告，已经在12月26日提交。
绿谷制药副总裁、全球临床首席运营官李金河告诉《财经》记者，国家药监局审批通过这个报告后，就会把对应的条件直接撤销掉。
“九期一”获批后，受到最强烈质疑就是，该药研究方法能否证实药物的疗效。共有1199例受试者参加了“九期一”Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验研究。其中，III期临床试验由上海交通大学医学院附属精神卫生中心和北京协和医院牵头组织的全国34家三甲医院开展，共完成818例受试者的服药观察。结果显示，主要疗效指标认知功能改善显著。
然而有质疑者称，“九期一”研究指标单一，生物标志物不明确。不过，有新药研发人员直言，阿尔茨海默病药物研发中，生物标志物其实从来就不是强制要求。
美国、欧盟和中国对于阿尔茨海默病的新药临床药理研究指导原则中，都要求根据疾病的严重程度和发展阶段，分为对症治疗研究和延缓或阻止病程进展的研究，每一类研究都有相应的试验指导原则。中国治疗阿尔茨海默病新药临床研究指导原则中，没有要求进行生物标志物检测。
质疑声迭起，使得“九期一”研究团队做出了更多的临床试验计划。
12月29日，与“九期一”在中国上市同步，绿谷制药宣布，未来拟投入30亿美元，支持该药物上市后真实世界研究、国际多中心3期临床研究“绿色记忆”、扩大适应症研究和机制深入研究等。
其中，国际多中心3期临床研究，将以超过2000例轻、中度阿尔茨海默病患者为对象，在北美、欧盟、东欧、亚太等地区的200个临床中心，开展12个月的双盲试验和6个月的开放试验，进一步深入验证“九期一”的临床价值。
绿谷制药计划2024年完成国际多中心临床试验，争取在2025年完成新药全球注册申报。
“九期一”此前已完成的中国3期临床试验，是由新药研发外包服务机构艾昆纬（原昆泰）负责管理的，该机构将继续负责“九期一”国际多中心3期临床试验的管理。
