二价mRNA疫苗够好吗？新冠疫苗的未来是怎么样的?
来源：倍可亲(backchina.com)近期因为国内疫情暴发，大家的注意力都聚焦于新冠症状以及抗病毒药物上，对疫苗的关注度低了不少（后台问该接种哪个疫苗的人就少了很多，其实不少人的问题在一个月前的疫苗接种问答里也写过）。这种关注度下降不难理解：刚开放那会很多人想着趁没感染赶紧接种，如今不少人无论愿不愿意，都可能被过奥密克戎活病毒接种了，谁还在乎疫苗呢？
1. 疫苗仍然至关重要
实际上疫苗仍然会是未来很长一段时间内防范新冠的关键支柱。万众瞩目的Paxlovid是当下最好的新冠抗病毒药物，能降低未接种疫苗高危人群重症住院风险约90%。但如果我们看新冠疫苗，即便是有效性较低的灭活疫苗，三针也能降低奥密克戎重症风险95%以上[香港(专题)数据，1]：
疫苗适用人群也更为广，除极少数对疫苗成分过敏的人外，每个人都可以从接种中获益。甚至对某疫苗过敏的，由于新冠疫苗种类很多，换一种疫苗接种就完了。
相较之下，Paxlovid肝脏肾脏功能有问题没法用，药物冲突也会让一些人用不了。用不了Paxlovid虽可以转投莫努匹韦（molnupiravir），但后者有效性低不少，还有自己的潜在安全性问题。
一些人身上疫苗有效性会低一些，比如老年人、免疫抑制人群，可这往往可以通过多打一针（增强针）来补救。而抗病毒药的有效性可没用证据说多吃一次能提高的，不适用的人更不能多吃。
更为关键的是，疫苗防护重症的有效性具有持久性——或许不如我们希望的那么长久，但少说也是几个月。而抗病毒药作为小分子药物，停药后药物很快就被身体代谢干净，抗病毒作用也就消失了。
经济角度，全世界最贵的mRNA新冠疫苗，一针的采购价也无非四五十美元，即便以后商业化涨价，大概也就涨到120-130美元一针。可如今Paxlovid在欧美发达国家的采购价都在500美元以上。
可见疫苗是降低新冠疾病严重程度经济成本最低、适用范围最广、安全性最好的工具。国内很多人最近刚感染，短期内二次感染的风险较低，二次感染导致重症的风险也低，可是随着时间推移，这些自然感染带来的保护会下降。我们也不确定在较低的免疫基础下（中国以接种免疫原性较低的灭活疫苗为主），这种突破性感染的防护持久性是多久。因此，我们仍然需要考虑下一针疫苗，需要关注新冠疫苗的未来。
2. 二价mRNA疫苗够好吗？
最近美国有几位学者发表文章讨论当下二价mRNA疫苗的作用，很多思考值得借鉴。
像Paul Offit（U Penn）和Eric Topol（Scripps）就有非常不同的看法。1月NEJM上刊登了Offit的见解文章Bivalent Covid-19 Vaccines — A Cautionary Tale[2]。Offit回溯了FDA审核二价疫苗时的情况，指出在他看来当时BA.1二价疫苗的临床试验免疫学数据比较一般——针对BA.1的中和抗体滴度仅为原始疫苗的1.5-1.75倍。当时BA.1又已绝迹，因此FDA做出了直接上BA.5二价的决定。
但在10月，一些免疫学研究发现BA.5二价的免疫增强作用不比原始疫苗好。而11月CDC的跟踪显示接种单价mRNA增强针（原始疫苗）后2-3个月，接种二价增强针仅增加了28-31%的防护有症状感染有效性，间隔时间延长到8个月，增加的有效性也只有43-56%。可到12月，BA.5在美国仅占了感染的25%，已被其它株系取代（如BQ.1，XBB）。
这在Offit看来显示如今二价疫苗带来的优势有限。虽然新冠病毒突变很快，但并未进化到突破原始株疫苗以及过往感染带来的防重症保护。这让更新出来的二价疫苗对比原始疫苗改善有限。同时，他认为由于增强针带来的防有症状感染有效性不高，对于一个潜伏期很短的呼吸道病毒，防范重症才是可能达成的目标，因此增强针应该针对老人、免疫抑制人群以及有多种基础疾病的人。对广大年轻人来说，用不断更改的增强针来消灭几个月就会更换主流病毒株的新冠感染，毫无意义。
Topol则撰文指出现下有很多证据指出二价疫苗更好（The bivalent vaccine booster outperforms，[3]）。证据包括诱导的BA.5、XBB中和抗体均高于原始疫苗。而真实世界研究也显示接种二价疫苗的老人住院风险更低——年轻人的收益或许低一些，但从原理上看，没有理由认为年轻人接种二价疫苗会差（毕竟年轻人一样会产生免疫反应）。
Topol觉得Offit对增强针一直唧唧歪歪，明明二价疫苗对重症有很好的保护，来质疑二价疫苗的作用就是这种唧唧歪歪的延续。
3. 殊途同归
Offit与Topol对二价疫苗的看法谁对谁错呢？在我看来，两个人都有道理，只是出发点不同。
Offit想说的是二价疫苗和原始疫苗比（仅指国外两个mRNA疫苗），优势并不突出。而Topol的侧重点是接种二价疫苗仍然有作用。二人看到的数据其实是一样的，而且也有很多本质上的相同观点。
例如，两人都认为增强针对重症风险更高的人群（老人等）意义更大。像Topol引的多篇二价疫苗防重症作用，都是在老人中的研究。Topol也承认了当下二价疫苗并不完美，没法有效防传播、防感染。而这也正是Offit认为年轻人不断打增强针意义不大的关键——这些人重症风险经过几次接种已经很低了，再去打增强针，不管是不是二价，实际获得的收益仅是短时间内的防感染作用。这么做一定程度上是医疗资源的浪费，也不是良好的公共政策。
两人看法差别最大的地方在中和抗体滴度的解读上，Offit觉得二价中和抗体滴度高了那一两倍，很难说明实质有效性差别；而Topol的出发点是多总比不多好，更准确说是二价多出来的中和抗体意味着免疫反应更为广谱。不过Topol也承认这些提升并非翻天覆地的质变，这其实与Offit相同。
综合在一起，可以发现两位专家都看到了增强针对维持高危人群防护重症极为重要，可同时，他们也都看到当下二代mRNA疫苗带来的中和抗体增加不足以改变疫苗在防感染上的薄弱。此外，新冠又仍然在不断演变，对当下疫苗——包括绝非革命性的二价疫苗，在未来能防重症多久带来了一定的不确定性。万一出现一个对重症防护也有免疫逃逸的突变株呢？
4. 二价疫苗该如何用？
因此，当下的mRNA二价疫苗是一个优秀有用，却又不够优秀出色的疫苗。这也引出了Offit对二价疫苗使用上的异议：这样一个有用但远不完美的疫苗，对谁来说是必要的？这是制订疫苗接种政策时必须考虑的。如果看美国的二价疫苗接种率[4]：
至今仅有不到5千万人接种过二价疫苗，即使是65岁以上老人也只有不到40%接种了。而美国采购了1.05亿剂辉瑞/BioNTech二价疫苗，Moderna版本6千6百万。如此低的接种率对应如此高的采购量，无疑是巨大的浪费。
更为关键的是当下新冠住院高度集中于老年人，例如近期美国70岁以上老人的新增新冠住院已经与德尔塔高峰接近，而年轻人则几乎毫无波动[5]：
多项研究显示二价疫苗可以大幅降低住院风险，如果老年人中的二价疫苗接种率能够更高一些，那住院率的增加不至于如此显著。从公共政策角度看，如果把重点放在说服老年人接受二价疫苗而非全民推广，或许效果会更好。这可能是Offit对向年轻人推广增强针持负面态度的原因之一。不过他也提出了另一个挺灵魂的拷问：用原始疫苗是不是也能起同样或差不多的作用？
是的，是有多项研究显示接种二价疫苗的老年人住院率更低，可这不是打一针二价增强针与打一针原始疫苗增强针比，而是打了二价增强针和没打的比。考虑到二价疫苗没有比原始疫苗增加太多的抗体滴度，而且抗体滴度与防护重症间的关联也比防感染弱，过往原始疫苗做增强针也恢复了防重症作用，真很难说用原始mRNA疫苗就会差到哪里去。
但我个人认为还是需要注意二价带来的更高抗体滴度可能意味着防护重症的时间会更持久一些。而且现实地讲，采样原始疫苗做增强针，民众接种意愿——包括老年人接种的意愿极有可能会更低。
5. 未来的疫苗该如何？
显然，即便是当下最好的新冠疫苗，二价mRNA疫苗的缺点仍然限制了我们的防疫，例如利用疫苗接种压制新冠传播就不太现实。这也是为什么Offit和Topol都提出了未来还需要更好的疫苗。而在这个话题上，FDA生物制品评价与研究中心（CBER，负责疫苗审批）的头头Peter Marks参与撰文，12月发表在JAMA上的观点文章Urgent Need for Next-Generation COVID-19 Vaccines值得参考[6]。
从当下疫苗的缺点来看，最大的问题是面对不断演变的新冠病毒——三四个月可能会换一个主流突变株，疫苗防护重症特别是高危人群中防护重症的持久性存在不确定性。在推出二价疫苗时，相关药企提出的推断是根据二价疫苗更高的免疫反应，维持6个月防重症作用不大。这种推断不是没有道理，可问题是在高危人群是否也可以做到如此长久的保护？而且6个月是否够用？新冠感染增加往往与新的主流病毒株出现相关，未必能像流感那般假设入冬前打一针，防护半年就解决问题。
对此，Marks等人提出需要真正的新一代新冠疫苗，这些疫苗应该参考广谱流感疫苗的标准：维持至少75%防疾病的有效性一年。在防疾病、防重症之外，如果能降低传播40-60%，那对限制新冠疫情就更为有利了。
要达到以上目标，包括最低目标的75%防疾病一年，大概率不可能通过二价mRNA疫苗那种简单改动抗原序列来完成。而且也无法通过之前二价mRNA疫苗上市时采用的免疫桥接来验证。Marks等也提到了如今一些吸入式疫苗的尝试，同样指出没有足够的证据证明这种现有疫苗仅仅更改递送方式的做法，能带来多少实际改变。
下一代新冠疫苗需要做的，或许应该是重新思考疫苗设计，考虑新冠的哪些部分较少受到突变影响，又有足够的免疫原性。甚至还可以考虑更多利用更难被抗原突变突破的细胞免疫。而在对疫苗设计重启之后，疫苗实际作用的验证也需要重启。仅凭接种后短时间的抗体滴度差异，我们很难预测实际防护持久性如何。
总之，Marks等人认为，真正的下一代新冠疫苗，需要重新综合当下的疫苗设计、生产经验，尝试纳入未被当下疫苗采用的知识技术。
这些思考对于中国也极有参考价值。在经历了第一波奥密克戎高峰后，接下来几个月或许中国将进入疫情的稳定期，感染、住院等都会回落至较低水平。可从全球的经验来看，这种疫情高峰后形成的免疫基础，几个月后就会回落，届时高危人群又将面临考验。在应对当下重症高峰的同时，我们不能忘了，在有限的时间内确定未来更有效合理的疫苗接种方案，仍至关重要。
