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治愈血癌!老中医将“鹤顶红”打造成白血病神药

京港台:2024-3-4 22:58| 来源:肿瘤情报局 | 评论( 8 )  | 我来说几句


治愈血癌!老中医将“鹤顶红”打造成白血病神药

来源:倍可亲(backchina.com)

  

  1.近日,武汉市普仁医院使用砒霜,治疗一名56岁的急性早幼粒细胞白血病(APL)患者,使其重获新生的报道上了热搜。但有医生表示,此种治疗方法在医学界已经见怪不怪。科普作者云无心认为:这个“砒霜治疗血癌(白血病)”其实已经是经过现代医学检验完善的循证疗法了。

  2. 砒霜的主要成分是三氧化二砷,自然界的砷主要以雄黄和雌黄两种形式存在,古人常以银针试毒,测试的便是不纯砒霜里的硫化物。三氧化二砷用于治疗APL,功劳最大的应属哈尔滨医科大学附属第一医院团队,不少人为它默默付出,甚至献出了生命。

  3. 在进行规范化试验,并对三氧化二砷治疗APL的机理研究做出一定成果后,这种疗法终于开始获得国际社会的关注,国际医学界开始接受它的疗效。砒霜除了被批准应用于治疗APL外,还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的临床研究正在进行之中。但是关于谁发明了治疗APL的三氧化二砷这一问题,20多年来一直存有争议。

  

  武汉医院使用剧毒砒霜治疗56岁血癌女患者!一则24年前就已被批准的标准治疗方法为何 上了热搜?

  这两天,一则关于武汉医院使用剧毒砒霜治疗一名56岁血癌女患者,使其重 获新生的报道上了热搜。

  报道称,剧毒砒霜在现代医学的巧妙运用下竟然成为挽救生命的良药。 近日, 武汉 市普仁医院血液内科团队成功运用砒霜(三氧化二砷)联合维A酸,让一名56岁的早期急性早幼粒细胞白血病患者重获新生。

  普仁医院血液内科主任常伟指出,急性早幼粒细胞白血病被发现时往往是疾病最严重的时候,早期死亡率超过50%,多死于颅内出血、重症感染、弥散性血管内凝血、恶性贫血等, 但这种病虽然早期起病凶险,如果能闯过这道难关,治愈率高达90%以上。

  

  为改善患者的病情,常伟带领团队利用三氧化二砷联合维A酸为她进行治疗。得知三氧化二砷就是民间俗称的砒霜,有剧毒,女患者吓坏了。

  后在血液内科医护团队的精心治疗和护理下,28天后,女患者各项血液指标明显好转。目前,她已经脱离生命危险,即将进行下一步的化疗及巩固治疗。

  这则关于砒霜治疗白血病的报道,连续数天上了热搜,也成了人们热议的新闻。但事实上,三氧化二砷和全反式维甲酸治疗在中国被最早发明并应用于1972年,名称为“癌灵1号”,2000年被美国FDA批准上市,并不是此次事件中医生的灵机一动。

  这则新闻也遭到了专业医生的批评,成都京东方医院血液内科刘芳医生发文称,“新英格兰杂志2013年就发表的方案,NCCN指南都写了十多年了,还能被媒体以‘神医’的笔调炒作!”

  科普作者云无心认为:这个“砒霜治疗血癌(白血病)”其实已经是经过现代医学检验完善的循证疗法了。

  中国医学界对现代医学的贡献不太多,青蒿素无疑排在第一;排在第二的,大概应该是砒霜治疗白血病。为此做出关键贡献的张亭栋获得了2015年的求是科学奖,而把它向现代医学推进了一大步的陈竺也因而跻该领域顶级专家行列。中国医学界对现代医学的贡献不太多,青蒿素无疑排在第一;排在第二的,大概应该是砒霜治疗白血病。

  

  2020未来科学大奖揭晓,哈尔滨医科大学第一附属医院教授张亭栋、上海交通大学教授王振义凭借发现三氧化二砷(即砒霜)和全反式维甲酸对急性早幼粒细胞白血病的治疗作用,获“生命科学奖”;

  

  虽然对于这则“猎奇新闻”的处理遭到了医生群体的诟病,但也让人们开始重新关注砒霜,这种剧毒药物是如何成为治疗白血病的标准用药?这款中药抗癌药是如何走向国际的?

  

  

  汉质帝刘缵、武大郎均死于“鹤顶红”,而在欧州更被称为“继承粉末”?

  中药里的化骨巨毒砒霜,在民间被称为“鹤顶红”,是千古名毒。

  砒霜的主要成分是三氧化二砷,自然界的砷主要以雄黄(As4S4)和雌黄(As2S3)两种形式存在, 雄黄和雌黄加热到一定温度后,砷在空气中被氧化三氧化二砷。古希腊人观察到了这种联系,因此将雄黄叫做“红砷”,雌黄叫做“黄砷”,而把外观为白色霜状粉末的砒霜叫做“白砷”。

  由于砒霜无色无味,而且只需要0.1-0.2克便能导致人腹痛、血便、急性肾衰竭而死,它也是许多个世纪以来最常见的毒药。小说《金瓶梅》中,潘金莲就是用砒霜毒死丈夫武大郎,汉质帝刘缵也死于此毒药。古人常以银针试毒,测试的便是不纯砒霜里的硫化物。在古埃及、阿拉伯地区和古罗马也有使用这种毒药的记载。在19世纪的法国及一些其他欧洲国家,许多人选择以砒霜来毒杀亲人获得遗产,所以它又被叫做“继承粉末”。

  即使是在自然环境中,长期暴露于低浓度的砷环境也会增加皮肤瘤、肝癌、膀胱癌和肺癌的发病率,并有可能引起周围神经病变、心肌病和肾功能衰竭等症状。因此,无机砷也被国际癌症研究机构和美国环境保护局列为致癌物质。

  不过,古人也在不断探索如何将毒药化为神药。孙思邈在《备急千金要方》中就率先提出利用砒霜治疗疟疾(效果未知)。16世纪,炼金术士、有“毒理学之父”之称的帕拉塞尔苏斯(Paracelsus)提出用砒霜治疗梅毒,为了捍卫自己常常在药方里加上毒性极强的无机物,他还说过一句名言:“只有剂量决定一件事物不是毒药。”崇祯五年(1632年),一位名叫陈司成的医家写出了《霉疮秘录》一书,详细介绍了如何用砒霜和汞治疗梅毒。

  

  1 8世纪,一个叫托马斯·福勒(Thomas Fowler)的美国医生配制了一种基于碳酸氢钾的砒霜溶液,将其命名为“福勒溶液”。 这种溶液曾经被许多医生按照经验方法医治过多种疾病,包括在1878年,被美国波士顿(专题)城市医院的医生用于治疗白血病。

  到了20世纪30年代,砒霜在治疗慢 性骨髓性白血病(CML)中也取得了良好疗效。 1910年,德国化学家保罗·埃尔利希(Paul Ehrlich)合成了一种叫“砷凡纳明”的有机砷化合物,用来治疗梅毒和锥虫病,并因此获得诺贝尔奖。

  可以看出,人们自古便对砒霜的毒性和药用价值有着强烈的好奇,而在一些民间验方中,它也确实产生了效果,因此开始慢慢走进现代医药学的研究领域。

  

  谁将“鹤顶红”千古名毒打造成治疗白血病的神药?

  三氧化二砷用于治疗急性早幼粒细胞白血病,可以说功劳最大的应属哈尔滨医科大学附属第一医院团队,不少人为之默默付出贡献,甚至献出了生命。

  1969年,哈医大一院赴黑龙江省林甸县巡回医疗,普外科赵廷忠教授意外地发现,他曾经放弃治疗的一位食道癌晚期患者病状竟然有了极大的改善。这件事引起了他的好友、同队药剂师韩太云的注意。经他们了解得知,患者服用了由蟾毒、轻粉(氯化亚汞)和砒石(三氧化二砷)组成的民间验方。(由于事隔多年,许多当事人已经去世,细节不可考,另有一说是药方由黑龙江省医院的荣秀成药师在民间收集所得。)

  不久后,韩太云药师便开始在哈医大一院研发这种药,在1971年3月,他制成了三氧化二砷与氯化亚汞含量为100:1的注射液,制成肌肉与静脉注射液,并根据研发的日期,将该药命名为“713注射液”,也称“癌灵1号”注射液。

  当时的中国缺医少药,“癌灵1号”研发成功后,很快成为治疗肿瘤的广谱药物,1972年,原哈医大一院检验科暂调到普内科的金镇静医生,使用“癌灵1号”和6-巯嘌呤等治疗了第一位APL患者董富芝。当时效果不佳,这位女性患者中断治疗出院。

  但一两年后,她神奇般的恢复如常,之后结婚生子,长期生存。此事引起了当时的院长金弘久及血液病专家关继仁教授的重视,关继仁马上安排了王守仁医生开始做临床研究。经过一年左右的研究,1973年3月在《黑龙江医药》上发表了《“癌灵注射液”治疗6例白血病初步临床观察》,全部6例病人的症状都得到了缓解,这便是关于砒霜治疗白血病的最早论文。

  

  在接下来的几年时间里,哈医大一院团队的一大批医生对“癌灵1号”的疗效和机制进行着持续观察,发现该药在治疗急性粒细胞性白血病方面缓解率较高,而且存活时间较长。

  一些研究者为此付出了生命的代价。因为长期在砷汞暴露和苯弥漫的环境下工作,部分药师出现了慢性中毒的症状。在80年代期间,哈医大一院中草药研究室先后有三位药剂师英年早逝,当中便包括了年仅58岁的韩太云。

  但需要指出的是,在70-80年代,对砒霜治疗白血病仍然停留在较为粗浅的认识上,既没有确认“癌灵1号”的有效成份是什么,也不确定它是否应该与中药联合使用。在1985年,哈医大一院的张亭栋教授等使用“癌灵1号”结合中医辨证治疗及化疗对多种白血病进行了治疗研究,总体上完全缓解率较低,仅为26%左右,所以这种治疗思路并没有引起国际乃至中国医疗界的广泛关注。

  直至1992年,哈医大一院的张鹏团队首次将三氧化二砷单体直接同APL单病联系在一起,并从1995年6月开始,在国内外率先发表了3篇论文。这被认为是最接近规范化临床试验所取得的单药治疗及随访结果临床论文。

  

  首个走向国际的中药抗癌药

  在进行了规范化的试验,并对三氧化二砷治疗急性早幼粒细胞白血病的机理研究做出了贡献后,这种疗法终于开始获得国际社会的关注。

  1996年8月1日,美国《血液》杂志发表了一篇关于砒霜能有效诱导急粒性白病细胞凋亡的文章,提到将砒霜溶于葡萄糖注射液,对15例白血病复发病人进行治疗后,其中14例达到了完全缓解,甚至还有一小部分患者体内彻底找不到癌细胞的踪迹了。

  这篇论文中出现了许多重量级研究者的名字,包括上海第二医科大学血液学研究所的陈国强团队,上海血液研究所的陈竺、王振义、陈赛娟团队,以及来自哈医大一院的张鹏、张亭栋等临床医生。这期《血液》杂志将这一实验的图片选为杂志的封面;第二天,美国《科学》杂志发表了相关的专题新闻。 

  

  美国著名的纽约(专题)纪念斯隆-凯特琳癌症中心(Memorial Sloan-Kettering Cancer Center)的小雷蒙德·瓦雷尔(Raymond P. Warrell, Jr.)博士在获知中国这一科研成果后,在1997年迅速与康奈尔大学医学院联合开始对这一药物进行研究。他参考了中国的临床实验数据,之后又根据患儿的体重对剂量加以调整,在美国先后组织了1期和2期临床试验,获得了巨大成功。

  1998年,他和团队在权威医学杂志《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表论文,介绍称给常规化疗后复发的12例APL病人使用三氧化二砷,观察到11例完全缓解,其机理可能和细胞部分分化和细胞凋亡有关。

  从此,这种药物被真正广泛地应用于癌症治疗。砒霜治疗APL,这一思路在中国,由主要以哈医大一院的医生和药剂师团队反复尝试摸索了27年之久,但直到有了权威医院和医学期刊作为背书,国际医学界才终于开始接受了它的疗效。

  此后,对于砒霜的研究和利用还在一路高歌猛进。

  2000年,美国食品药品管理局批准三氧化二砷(砒霜)注射液上市,作为急粒性白血病的二线药物。

  2004年4月11日,张亭栋在美国申请的专利在美国拿到授权。

  2009年4月,香港(专题)大学医学院和玛丽医院团队等在美国申请的口服砒霜专利获得批准,口服砒霜成为首个完全由香港研发的处方药物。

  

  以陈竺(前卫生部长)、陈赛娟和王振义(中国工程院院士)为代表的国内科研工作者开展了三氧化二砷治疗APL的分子机制学研究,揭示出癌蛋白PML-RAR是砷剂治疗APL的直接药物靶点,他们发现,三氧化二砷能直接靶向癌蛋白PML-RAR,诱导蛋白质发生构象变化和多聚化。而癌蛋白的降解最终导致白血病细胞走向分化和凋亡,这就使得APL可以从根本上被治愈。

  王振义与陈竺教授的研究,推进了另一个癌症药物全反式维甲酸的发明。这个发明使砒霜在治疗急性早幼粒型白血病上,找到了新的利器。现在,砒霜联合结合全反式维甲酸,已经成为全世界范围内的急性早幼粒型白血病的标准疗法,有99%的患者能够被成功治愈!

  全反式维甲酸与砷剂的结合有效治疗白血病,是一次中西医为数不多的成功结合。2000年,该研究获得国家自然科学奖二等奖。陈竺教授在国际权威期刊《Cell》讲述了研发过程:实践“以毒攻毒”的想法似乎有些投机取巧,但如果找对方向,严谨仔细,就可能取得最令人振奋的成功。

  

  2018年1月, FDA批准Trisenox(三氧化二砷,arsenic rioxide,即大名鼎鼎的砒霜)注射液联合维甲酸一线治疗存在t(15;17)易位或PML/RARα基因表达的新确诊低危成人急性早幼粒细胞白血病(APL)。Trisenox同样的适应症在2016年11月已获得欧盟EMA批准。

  APL是急性髓性白血病(AML)的一种特殊类型,可导致出血无法控制,曾被认为是进展最迅速的致命性白血病,若不治疗,患者可能在几小时或几天内死亡,在美国每年新确诊人数约1500例,在欧洲每年约确诊1500~2000例,而在中国的发病率约为0.23/10万,多见于青壮年。

  但因为这种药物的出现,现在这种病几乎已经可以全部治愈。

  这年6月,《柳叶刀·肿瘤学》又发布了一条重磅研究,北大(专题)人民医院黄晓军教授团队证明,对于非高危急性早幼粒细胞白血病患者,口服砷剂联合全反式维甲酸方案,效果不劣于静脉砷剂联合ATRA 方案。这就意味着,在治疗非高危急性早幼粒细胞白血病时,病人不需要接受化疗,甚至也不用输液,只需要在门诊甚至家中口服药物就可以进行治疗,一种曾经最凶险的白血病,如今已经可以获得极为便利且有效的治疗。

  砒霜除了被批准应用于治疗APL外,还有多项针对其他实体瘤和血液瘤的临床研究正在进行之中。

  单用或联用其他药物治疗复发性难治性多发性骨髓瘤(MM),临床研究已初步证明联用的有效性。三氧化二砷联合沙利度胺和维甲酸治疗骨髓增生异常综合征(MDS)也显示出临床疗效。

  另外,三氧化二砷治疗各种实体肿瘤,包括膀胱癌、胶质瘤、乳腺癌、肝癌、宫颈癌、结直肠癌、食道癌、生殖细胞肿瘤、肺癌和黑色素瘤也在研究之中。联用化疗药在骨肉瘤和尤文肉瘤中已经显示出一定的治疗作用。

  

  

  谁发明了治疗APL的三氧化二砷之争

  这一问题在20多年间一直存有争议。

  哈医大一院张亭栋教授曾在2001年获得《纽约时报》的报道,饶毅教授在2011年发表文章《中药的科学研究丰碑》,盛赞屠呦呦和张亭栋教授在各自领域的贡献,在国际和国内社会,他似乎都被认为是该疗法的主要发明人。

  但在哈医大医院内部,对这一点始终存在争议。2013年,该院的张鹏教授亲自在“科学网”上发表数篇博文,指出该专利在申报时事实上是以他的文章作为依据。或许正是因为此,张亭栋教授于1996年在美国申请的专利,历经8年方获授权,8年后则因不交专利费而在美国失效。

  而院内一些亲历者也认为,按照国际惯例,将民间老中医的药水改制为水针剂的韩太云药剂师最符合发明人的资格。

  种种争论,大体折射出当年中国科学界对于专利的保护意识不强。此种乱象,在如今恐怕不会再现。 

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