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下一个离诺奖最近的中国人,正在研究血液测癌

京港台:2024-11-2 23:30| 来源:医学界 | 评论( 5 )  | 我来说几句


下一个离诺奖最近的中国人,正在研究血液测癌

来源:倍可亲(backchina.com)

  在卢煜明看来,科学研究不只是工作,更像是一趟探索之旅,能够有机会亲眼见证前人未见过的事情,“是我生活中的一部分。”今年,卢煜明荣获“第五届价值医疗泰山奖-临床研究奖”。

  “一个广东男性,一生中患鼻咽癌的概率大概是1/39。鼻咽癌和一种叫EB的病毒有强相关性,癌细胞中能找到EB病毒的DNA。于是我设想,癌细胞是否会将病毒DNA释放到人血浆中,那么只需要做一个血液检查,就可以提前预测鼻咽癌。”对于自己近年来最重要的研究方向是如何开启的,香港(专题)中文大学候任校长卢煜明教授如此讲述。

  

  卢煜明院士在“泰山奖”颁奖现场

  2023年11月,卢煜明当选中国科学院院士。截至目前,他已获得了3大有着“诺奖风向标”之称的国际奖项:汤森路透引文桂冠奖(化学)、科学突破奖–生命科学奖、拉斯克临床医学研究奖,被学界视作下一个最有希望斩获诺贝尔奖的中国科学家。

  卢煜明是全球无创产前基因检测的奠基人,被誉为“无创产检之父”,他在2011年推出的突破性“无创性产前诊断(NIPT)”技术,如今已在超90个国家落地应用,每年为全球孕妇提供了累计超1000万次标准治疗的无创产前检测。

  透过大型平行测序技术及创新的生物信息科技,卢煜明成功破译了胎儿的全基因组图谱,实现了多种遗传病的早期预测。在无创产前检测领域取得革命性突破后,他又将相关技术拓展至癌症筛查领域,这一系列研究成果,对全球医学的发展产生了深远的影响。

  

  卢煜明荣获拉斯克奖

  一个改变未来医学的想法

  早在1987年,24岁的卢煜明就提出了那个足以在未来改变全球产前诊断格局的科学假设:如果孕妇的血液中存在胎儿细胞,那么通过简单检测孕妇的血液,就可以检验胎儿细胞的DNA信息。

  但在当时,并没什么人会将这一来自低年级医学生的“突发奇想”放在心上,更别提这一假设和主流学说相悖,“胎儿与母亲的血液循环系统是分开的”是学界的共识。为此,卢煜明用了两年时间,反复进行试验。1989年,他终于在孕妇的血液里找到了独属于男婴的“Y染色体”,这项研究发表在了《柳叶刀》,让卢煜明第一次感受到科学研究的巨大乐趣。

  “而后发生的所有一切,都始于我当时那个天真的想法。我认为自己可以给这一领域带来一些新的东西。”卢煜明回忆说。

  和历史上诸多勇于挑战权威的科学家一样,卢煜明对医学的执着很大程度也受到了父母和童年生活环境的影响。他的父亲是香港知名的精神科医生,母亲则是一名音乐教授,小时候,卢煜明经常会去听父亲的学术讲座,有时还会帮忙准备PPT。

  Discover,Scientific American等科学杂志是当时他最喜欢的课外读物,生物教科书上著名的DNA双螺旋结构封面图,更是让年幼的卢煜明深深着迷。

  20岁时,因为优异的成绩,卢煜明同时收到了香港大学、斯坦福大学和剑桥大学的录取通知书。1953年,两位青年学者James Watson和Francis Crick在剑桥大学破解了“生命密码”,DNA双螺旋结构的发现开启了生物学领域的新纪元,卢煜明也选择了剑桥大学,开启了他的医学人生。

  1986年,卢煜明在剑桥大学完成了基础医学课程的学习,并进一步前往牛津大学攻读临床医学课程。在那里,他接触到当时刚被发明不久的PCR(聚合酶链式反应),这一革命性的技术让DNA体外扩增的效率提高了百倍以上,为此后无数医学试验、检验手段铺平了道路。卢煜明申请加入了相关课题组,系统学习了PCR技术。

  妇产科也是卢煜明的必修课程。当时,产前诊断技术并不发达,孕妇想知道胎儿是否患有基因疾病,唯一的方式是进行羊水穿刺,一根长长的针刺进子宫,这对孕妇和胎儿都有可能造成伤害。

  “我当时就想,为什么医生要做这么危险的事情?”卢煜明说,运用PCR技术,“我们是否可以只通过检测母亲的血液样本,就能检测胎儿的细胞?”

  但事实证明,当时学界的共识是“有道理”的。即便卢煜明检测到了胎儿的Y染色体,但孕妇血液中含有的胎儿细胞极少,如同大海捞针,实验室发现并不具备实际临床运用的价值,同时试验中假阳性率高,无法形成可靠和一贯的遗传信号。

  1989年,卢煜明在牛津大学取得了内外全科医学士学位,并顺利拿到了执业医师资格,但随后一年在医院的实习过程中,他始终对无创产前诊断念念不忘。尽管有过犹豫,父亲也担心他“不当医生”的选择,卢煜明最终仍决定重回实验室,1990年,他开始在牛津大学攻读博士研究生,继续他的科研。

  随后的时间里,卢煜明并没有取得太多实质性进展。临近1997年,香港即将回归,卢煜明也决定回国发展,他接受了香港中文大学的邀请回香港授课,并打算将此前的研究推翻重做。

  巧的是,正是在这段时期,1996年9月,两篇发表于《自然·医学》的研究发现,癌细胞会把DNA释放到人的血浆和血清中。卢煜明看到了这两项研究,他忽然意识到,在过去多年一次又一次的实验中,他始终无法在血细胞中提取到足够可靠的胎儿DNA信号,那会不会其实是在孕妇的血浆里?

  22年,换来一个革命性成果

  “从煮泡面中发现科学灵感”,是卢煜明广为流传为人所津津乐道的故事。尽管有了新的思路,但卢煜明并没有太多的科研资金,血浆中含有的成分众多,如何将微量的胎儿DNA从母体血浆中提取出来,验证自己的猜想,一直困扰着他。

  和诸多海外学子一样,卢煜明也吃不惯英国当地的食物。1997年的某一天,他就像往常一样回到宿舍煮泡面,但这次,他看着锅中的沸水、逐渐蜷曲分散开的面条,突发奇想,血浆是否也可以通过煮沸,破坏其中的各类蛋白质,“耐高温”的DNA则会随之显现,再将其分离出来?

  由于操作简单,卢煜明很快就完成了初步实验,他先将孕妇的血浆煮了几分钟,并取出其中几滴进行了检测,果然轻易就在里面发现了胎儿的Y染色体。通过计算分析,卢煜明发现,孕妇血浆中的胎儿DNA浓度是血细胞中的10万倍。

  “事实上,我们发现在怀孕7周左右,胎儿的DNA就可以被检测到了。到了第10周,其含量甚至可以达到15%,这意味着这一技术可以在很早期就用于无创产检。要知道,当时绝大多数学者都认为,DNA是存在于细胞内部的,不可能游离在细胞外(血浆)的,因此做这个研究的风险很大。”卢煜明回忆说。

  《母体血浆和血清中存在胎儿DNA》,即“Presence of fetal DNA in maternal plasma and serum”,1997年8月16日,卢煜明的研究成果发表在了《柳叶刀》,成为无创产检历史上里程碑意义的重大发现。

  作出了科学突破,但此时的问题在于,实际运用到临床时,它究竟能做什么?

  最初,卢煜明运用这项技术实现了胎儿的性别和血型鉴定,虽然这可以用来检测“性染色体病”和“母儿血型不合溶血病”。但这类应用的范围过于狭窄,以至于当时学校将专利授权给一家公司后,那家公司觉得“没什么用”,3年多后又把专利免费还给了学校。

  “性别检测和血型鉴定,都属于定性检测,只能回答‘是’或‘否’的问题,但如果要计算染色体的数量,那就是定量诊断。可精准计数的难度极大,孕妇血浆中的大多数DNA都是她自己的,我们得找到一种可靠的方式,精准识别母亲和胎儿的DNA。”卢煜明说。

  卢煜明提到的“定量诊断”,当时主要想攻克的是21-三体综合征,也就是唐氏综合征的产前诊断。这是一种最常见的常染色体遗传疾病,胎儿的21号染色体数量异常,由此导致患儿先天性智障,同时合并多脏器畸形和躯体结构异常。

  在专利“失而复得”后,卢煜明与合作伙伴接连尝试了几种不同的技术路线,虽然初步实现了目标,但由于操作均过于繁琐、周期长、成本高昂,无法实现临床上的广泛推广。

  一直到2007年前后,最大的契机出现了,革命性基因测序技术——下一代测序技术(Next-Generation Sequencing,NGS)被学界发明,卢煜明联系上时任亚太区测序部门总监的周代星博士,两人一拍即合,开启了合作。

  有了最新的技术手段,卢煜明和团队很快便完成了初步验证。2008年12月23日,卢煜明和团队发表在《美国国家科学院院报》的研究结果显示,通过NGS技术对14例“21-三体胎儿”和相应健康对照样本进行测序,疾病诊断准确率达100%。

  此后,卢煜明和团队便全面开启了全球大规模临床试验,并在产业端展开广泛的临床转化合作。“基本到这一步,我已经实现了最初的目标,它花了我大概22年的时间。可一个新的问题是,我还能再做什么?”卢煜明说。

  卢煜明打算再挑战一下自己,试试检测胎儿的整个基因组——一个包含60亿个碱基对、上百亿个碎片片段,与母体DNA混合在一起的系统。

  2010年,历时3年,测序了40亿个DNA分子,卢煜明与合作伙伴终于在孕妇外周血浆中获得了胎儿的全基因组图谱。这项研究登上了《科学转化医学》杂志封面,它使得NIPT不仅可以用于单基因遗传疾病,如β-地中海贫血,还可用于复杂性遗传疾病的产前检测,完成了NIPT技术的最后一块拼图。

  

  2010年卢煜明教授带领团队首次利用孕妇血浆DNA破解胎儿的全基因组

  2011年底,NIPT正式开始在美国临床推广,随后全球各国的监管部门陆续认可了这一技术,无创产前诊断的时代全面开启。2016 年,我国将NIPT技术正式列为临床体外诊断的正规方式,并出台相应技术规范。

  据统计,我国每年先天性致愚致残缺陷儿占出生人口总数的4%-6%,而NIPT的无创伤性避免了侵入性诊断带来的流产、感染等风险,DNA测序技术也保障了检测的准确率,它的临床应用为全球出生缺陷防治作出了巨大贡献。

  

  卢煜明院士荣获“第五届价值医疗泰山奖-临床研究奖”,上海交通大学医学院院长范先群院士为他颁奖

  “科研不是工作,而是我生活的一部分”

  卢煜明告诉“医学界”,目前NIPT在全球范围内的应用,主要是常见染色体异常遗传病的筛查。而像地中海贫血这一类单基因突变遗传病,NIPT技术是可以做到很准确,但目前单基因检测的费用较高,这可能是随技术不断迭代需要解决的问题。

  “NIPT还有一个发展方向,就是可以检测孕妇在怀孕期的一些疾病,比如妊娠毒血病、早产等。”卢煜明说,“传统的NIPT用的是孕妇血液里短的胎儿DNA片段,但大概两年前,我们发现血液里还有一些很长的DNA,有大概2万个碱基对,这也意味着它拥有更庞大的遗传,或者表观遗传信息。我们希望在这方面能探索出一些应用前景。”

  除了试图进一步拓宽NIPT的应用,随着检测技术越来越成熟,卢煜明又将新的目标瞄准了困扰人类的另一大医学难题——癌症。

  与胎儿DNA检测原理类似,如果能精准判断血液里癌细胞特有的DNA含量、动态变化或其他特质,不仅有望代替那些侵入性的肿瘤筛查方式,真正意义实现“滴血测癌”,还可以对癌症的全病程发展进行实时监控,指导临床制定更精准的治疗方案。

  这种技术被称为“液体活检”,鼻咽癌是卢煜明研究的首个癌种。有统计数据指出,早期鼻咽癌通过规范治疗,平均5年生存率可以接近90%,而如果发展到远处转移期,则平均只剩30%不到。但由于其原发病灶较为隐匿、早期症状不明,约80%的鼻咽癌患者发现时即为中晚期,病死率较高。

  2017年,经过反复的研究论证,卢煜明团队在《新英格兰医学杂志》上发布了超2万人的鼻咽癌研究,在采用液体活检技术筛查出的阳性案例中,11%最终确诊为癌症,其中接近50%都是完全可治愈的I期。2020年,团队又将阳性预测值(PPV)进一步提升至35%。

  到了2022年,卢煜明和团队再次发布突破性技术FRAGMA,这种技术可实现多种癌症的早期检测(multi-cancer early detection,MCED),大大降低了早期筛检的成本,提高了临床可及性。如今,FRAGMA也已进入研发转化阶段。

  但就像卢煜明用了20余年才最终实现NIPT的全球推广,目前离“滴血测癌”的普及,依旧还有很长一段路要走。

  以NIPT诊断唐氏综合征为例,“目前其准确度超过99%,但对于癌症筛查而言,这个数据还不现实。”卢煜明告诉“医学界”,癌症有非常多种类、分型、阶段,“同时和产检不同,哪个时间点启动肿瘤血液筛查也还没有标准。所以未来的肿瘤筛查方式,主要还是和临床上已在使用的肿瘤标记物进行比较,看是否会更精准一点。”

  另一方面,一次筛查多种癌症,出现“假阴性”可能会让患者错失最佳就医时机,而“假阳性”则可能造成不必要的恐慌,如何在大规模人群中逐个测试不同癌种血液筛查的精准度?产品投入使用后,是否真的能让区域内癌症总体生存率有所提升,实现“价值医疗”?“从这些角度来看,这个领域还需要再发展5到10年,才能彻底弄清楚。”卢煜明说。

  但无论如何,卢煜明都没有打算“慢下来”,在他看来,科学研究不是工作,而像是一趟探索之旅,能够有机会亲眼见证前人未见过的事情,“是我生活中的一部分。”

  “我现在有一半以上的科研精力,都放在癌症相关的研究。我希望未来5年,液体活检技术可以多发现一些不同癌种的早期筛查手段,包括我们的鼻咽癌液体活检,如果能在国内成功推出,并且证明确实可以降低患癌人群死亡率,减轻疾病负担,5年内能做到这个,我会非常高兴。”卢煜明说。

相关专题:癌症,诺奖

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