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基因编辑技术一大步, HIV治疗一小步
记得2018年年底, 中国某科学家选择使用基因编辑技术CRISPR-Cas9, 人为地在两婴儿进行CCR5突变, 以预防将来的HIV感染. 于是世界各地媒体对他大张挞伐, 全球各路英雄豪杰对他口诛笔伐。
这是因为他跨过了伦理道德的红线, 非法地把基因编辑直接用于人体. 而现在阻断HIV感染的其它途径几乎可使该两婴儿受到垂直感染的机会为零, 况且这段CCR5核苷酸还有已知的或可能未知的功能. 人为去掉后可能引起其它副作用, 不到万不得己不应作为预防的首选, 没有必要让婴儿去冒这个风险.
上个月, 另一组中国科学家在著名的新英格兰医学期刊(N Engl J Med)报道了他们使用同一技术进行CCR5突变治疗的结果。该研究是经过严格伦理审查批准的单个患者的临床试验，病人患有艾滋病和急性淋巴细胞性白血病。但是媒体对此很少报道.
这可能是因为该病例在清除HIV感染方面没有取得明显的临床效果. 其实, 这个研究表明了移植到患者身上的基因编辑细胞的安全性，这在医学上是十分重要的一步。也是声讨人为对婴儿CCR5突变怒潮中的另一个关注点。
艾滋病的可怕之处在于HIV病毒的长期潜伏, 潜伏下的HIV病毒会慢慢改变病人的免疫系统，待到病人的免疫功能随时间降到一定的程度, 一般中位潜伏时间为10年，原本不足为患的病原微生物就可以在患者体内肆意横行, 造成伤害.
研究发现，CCR5是一段简单明确的和HIV感染强相关的基因。CCR5天然缺失突变者（CCR5Δ32，32个核苷酸丢失)一般存在于欧洲的人群中, 他们确实能抵抗HIV感染. 目前有一个名为IciStem的国际组织，收集了2.2万多携带有CCR5突变的自愿者的信息。IciStem希望通过研究携带CCR5突变的骨髓移植来治疗白血病，并寻找出治愈HIV感染的方法。
白血病是一种血细胞癌症，骨髓移植是治疗白血病的方法之一。移植时，先把患者癌变的造血干细胞杀光，然后将供者的骨髓输入，全面取代，从而通过供者的干细胞来恢复患者体内正常的造血功能和免疫功能。
2007年, 研究人员在柏林为一艾滋病合并白血病的患者进行骨髓移植，他们选择携带有CCR5突变的人作为供体, 在治愈患者白血病的同时也清除了他的HIV感染, 因此他成为世界上首位被治愈的HIV感染者. 2019年3月，使用类似的疗法, 研究人员报道了第二例和第三例可能已经治愈的患者。
在中国这个新的研究中，研究者选择了一个与患者的人类白细胞抗原（HLA）相容的供体，这样就不容易发生排异反应了。但是这个供体并不携带天然的CCR5突变。研究者是使用CRISPR编辑供体的干细胞和祖细胞，人为地从部分细胞中敲去CCR5基因，编辑率为17.8%。然后研究人员将它们移植到患者的体内，并进行了19个月的观察和随访。
在移植后4周，患者的急性淋巴细胞白血病得以缓解，供体的骨髓细胞嵌合率高达100%。患者白血病从那时起一直处于完全缓解之中，也就是治愈了。 同时携带有CCR5突变的供体细胞也一直在患者体内存活。在随访期间，研究人员并未发现基因编辑造成的脱靶及引起的其他不良反应。
为了探索HIV治疗的有效性，研究人员对该患者短暂停止抗HIV病毒的治疗，他们观察到CCR5敲除的CD4免疫细胞的百分比略有增加。或许是因为编辑率过低，该患者的HIV感染没有得到全部清除和治愈。但是，数据显示基因编辑的细胞也没有给患者带来伤害。
结果表明，基因编辑的造血干细胞移植具有一定的可行性和安全性，这对于推动基因编辑技术治疗其它疾病的临床研究有重要的参考价值，显示了CRISPR-Cas9基因编辑具有临床相关性和临床适用性。对于基因编辑领域而言，它和治愈HIV同样重要。
近日报道，CRISPR基因组编辑技术又有了重大升级。科学家发明了一种更擅长于纠正致病突变的技术。它可以添加或删除短的DNA序列，或者将一个DNA中的字母改为另一个，从而把不必要的副作用减得更少。这项技术更接近于理想的基因编辑形式。
相信CRISPR基因编辑技术最终会安全地应用于人类治疗， 特别是治疗某些单基因疾病或难于治愈的传染性疾病。尽管世界卫生组织WHO估算全球只有1%的人患有单基因疾病，但是患有这类疾病的人或许会增加。
在远古时代, 不少患有严重单基因疾病的人在没有成长到生育年龄就被自然选择残酷地淘汰了，因此他们所占的比例并不高. 由于医学的发展, 这些人在现代得以存活甚至可以生育后代。可以预料，如果不从基因上根治，患有严重单基因疾病的人会越来越多. 希望基因编辑会越来越精准，能够在出生以前就治愈这些单基因疾病。
主要参考资料
Lei Xu et al., CRISPR-Edited Stem Cells in a Patient with HIV and Acute Lymphocytic Leukemia, N Engl J Med 2019; 381:1240-1247
Bacchetti & Moss. Incubation period of AIDS in San Francisco. Nature. 1989;338(6212):251-3
https://www.medpagetoday.com/hivaids/hivaids/82094
https://www.who.int/genomics/public/geneticdiseases/en/index2.html